尊敬的专家，感谢您接受邀请礼来公司抗生素团队的邀请，为稳可信产品讲课！ 本套幻灯从万古霉素临床运用的角度总结了万古霉素的三大话题： 万古霉素细菌耐药监测及作用机制 抗耐药阳性菌的适应症比较及相关研究 万古霉素的安全性及临床特殊用法用量介绍

目录 全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发 我们从以上4个方面看万古霉素独特的“三重杀菌机制”为它带来的稳定不变的敏感率

全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 目录 全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发

MRSA在全世界快速蔓延 2009 中国CHINET2 MRSA-52.7% MRCNS-71.7% MRSA感染在全球高发

MRSA肆虐中国大陆：CHINET 2009 MRSA各大医院检出率 新疆医科大学 附属第一医院47.0% 协和医院 40.3% 北京医院 78.3% 新疆医科大学 附属第一医院47.0% 广医一附院 33.6% 武汉同济医院 63.2% 重医一附院 61.9% 甘肃省人民 医院54.2% 浙大一附院49.8% 昆明一附院 72.9% 华山医院 74.1% 瑞金医院 62.5% 中国细菌耐药监测网CHINET2009年（2010年发表）的细菌耐药监测显示各地医院的MRSA检出率极高 汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.

全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 目录 全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发 万古霉素临床运用50年，是什么原因使它能够保持这样的持久的敏感率呢？

× 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 万古霉素：抑制细胞壁的合成1 万古霉素： 抑制细菌浆 内RNA合成1 万古霉素：影响细胞膜的通透性1 万古霉素： 抑制细菌浆 内RNA合成1 50 30 核糖体 (mRNA) THFA (四氢叶酸) DHFA (二氢叶酸) [细菌细胞] × 万古霉素独特的“三重杀菌机制”是万古霉素持久敏感的基础，因为独具三重杀菌机制，所以使葡萄球菌对万古霉素难以产生耐药机制。 Michael D. Nailor, Jack D. Sobel. Antibiotics for Gram-Positive Bacterial Infections: Vancomycin, Teicoplanin, Quinupristin,Oxazolidinones, Daptomycin, Dalbavancin, and Telavancin. Infect Dis Clin N Am, 2009,23:965-982

稳可信上市50年全球仅出现9株耐药 我国尚无报道 1997年日本首先 报告了对万古霉素 中度敏感的金黄色 葡萄球菌(VISA)1 我国尚无报道 稳可信独特的三重杀菌机制，带来50年稳定可靠的细菌敏感率，在上市39年后才出现中敏的金黄色葡萄球菌。而在上市后44年，仅在北美地区才出现9株金黄色葡萄球菌乃万古霉素的菌株。且迄今国内没有出现中敏菌株的报道和耐药的葡萄球菌。 2002年－07年在北美地区先后共确定9株耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)2 1, Chemother JA, Hiramatsu K, Janaki H. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility.1997,40:135-136 2, Finks J, Wells E, Dyke TL,et al. Vancomycin –Resistant Staphylococcus aureus ,Michigan USA,2007.Emerging Infectiuos Diseases 2009, 15(6):943-945.

全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 目录 全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发 那么，现在我们来看一下经过50年的临床运用，万古霉素的MIC值是否出现了变化呢？

美国 [2005-2008] 金葡菌对万古霉素的MIC值稳定 MIC (mg/L) MIC分离株 (%) 100 80 60 40 20 ≤0.25 0.5 1 2 ■2005 (n=2486) ■2006 (n=1955) ■2007 (n=1502) ■2008 (n=1485) 3，从美国为期4年的多达7428株金葡菌对万古霉素的MIC值监测来看：对万古霉素MIC＝0.5ug/ml的金葡菌并未从2005到2008年呈减少趋势，而是在2008年出现了MIC=0.5ug/ml的菌株比例上升的现象，同时，在2008年也出现万古霉素的MIC值＝1ug/ml的菌株比例下降的趋势。 ECCMID 2009, P1620. 10 10

欧洲 [2005-2008] 金葡菌对万古霉素的MIC值稳定 ■2005 (n=337) ■2006 (n=220) ■2007 (n=131) ■2008 (n=69) 100 80 60 40 20 ≤0.25 0.5 1 2 MIC分离株 (%) MIC (mg/L) 4，同样，在欧洲为期4年的金葡菌对万古霉素的MIC值监测来看：对万古霉素MIC＝0.5ug/ml的金葡菌并未从2005到2008年呈减少趋势，而是在2008年出现了MIC=0.5ug/ml的菌株比例上升的现象，同时，在2008年也出现万古霉素的MIC值＝1ug/ml的菌株比例下降的趋势。并且，中敏菌株（MIC=2ug/ml)几乎没有增长趋势，可见万古霉素的三重杀菌机制使葡萄球菌对万古霉素无从抵抗。 ECCMID 2009, P1620. 11 11

中国 [2005-2008] 金葡菌对万古霉素的MIC值稳定 金葡菌 91株 2005 .002 .004 .008 .016 .032 .064 .125 .25 .5 1 2 < 4 8 16 32 64 128 256 > 20 40 60 80 100 MIC (mcg/ml) 10 30 50 金葡菌246株 2006 金葡菌380株 2007 金葡菌232株 2008 5，在中国北京协和医院的为期4年的GPRS细菌耐药监测数据看： 05－08年并未出现MIC的漂移 绝大多数菌株的MIC值集中在0.5ug/ml和1ug/ml 08年分布在1ug/ml的菌株45％较07年的80％有所减少 王辉. 北京协和医院. GPRS资料.

美国 [1997-2003] 屎肠球菌对万古霉素的MIC值稳定 SENTRY 年份 菌株数 MIC50 (μg/ml) MIC90 1997 297 0.5 1 1998 331 1999 264 2000 341 2001 363 2002 394 2003 1303 6，从国外为期7年的大型研究SENTRY细菌耐药监测研究看：万古霉素对肠球菌的MIC50及MIC90值稳定在1ug/ml，故在国外的细菌耐药监测看肠球菌也并未看到严重的耐药。 Jones RN, et al. Microbiological Features of Vancomycin in the 21st Century: Minimum Inhibitory Concentration Creep, Bactericidal/Static Activity, and Applied Breakpoints to Predict Clinical Outcomes or Detect Resistant Strains. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S13–24.

英国与爱尔兰 [2001-2007] MRSA对万古霉素MIC值稳定 0.5 0.25 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 -2 -1 MIC, mg/L Log2 (MIC) 年 斜率=-0.027 N=271 7，从国外一个英国和爱尔兰的研究，把2001年－2007年的细菌同一实验室，以同一实验方法测定后发现：MRSA对万古霉素的MIC值是稳定的。过去在不同实验室不同时间监测的历史数据显示的“MIC漂移”是被误导的。 “采用历史数据去检测细微的MIC漂移是会被误导的” —— Prof. Reynolds presented at ICAAC 2009. Reynolds R, et al. The Illusion of MIC Creep in MRSA. ICAAC 2009; 12-145.

全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 目录 全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发 另外，我们再深度探查一下一些人工合成的单一抑菌机制的利奈唑胺的细菌耐药监测数据吧！

2010年CLSI公布了利奈唑胺耐药折点标准 金葡菌－利奈唑胺增加了“耐药”折点 利奈唑胺耐药金葡菌达到 0.05%，报告时无须复杂的确认流程 金葡菌－利奈唑胺增加了“耐药”折点 CLSI M100-S19 2009 CLSI M100-S20 2010 敏感 中介 耐药 MIC(μg/ml) ≤4 － ≥8 纸片法(mm) ≥21 ≤20 新！ 在2010年，由于利奈唑胺在全球的耐药事件频发，所以： CLSI公布了利奈唑胺的耐药折点 而且利奈唑胺在CLSI的监测菌株中，发现耐药金葡菌已经达到了0.05%的比率 Mendes, et al. First Report of cfr-Mediated Resistance to Linezolid in Human Staphylococcal Clinical Isolates Recovered in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(6):2244-2246.

LRSH=耐利奈唑胺溶血性葡萄球菌，LRSA=耐利奈唑胺金葡菌，LRCNS=耐利奈唑胺凝固酶阴性葡萄球菌， LRSE=耐利奈唑胺表皮葡萄球菌 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发 1999年：三期临床时出现2株LRE1 2000年：利奈唑胺上市 2006年(爱尔兰)：16例LRSE4 2001年(美国)：3株LRSA13 2002年(美国)：5株LRSA2 2006年(意大利)：1例 LRSH7 2005年(美国)：74株LRCNS3 2005年(德国)：1例LRSA10 2005-2007年(西班牙)：15例LRSH8 2006-2008年(日本) 13株LRSA5 2007年(美国)：17例LRCNS12 2006年(西班牙)：4株LRSH11 2006年(巴西)：1例LRSA9 单一抑菌机制使利奈唑胺在全球范围内爆发耐药事件： 早在上市前一年（1999年）就在三期临床中发现了耐利奈唑胺的肠球菌 2000年上市后，利奈唑胺至今先后出现了近100株的金葡菌和凝固酶阴性菌耐药的菌株 而且在刚刚上市的亚洲地区日本也爆发了13株金葡菌的耐利奈唑胺的菌株 2008年(西班牙)：12例LRSA，6例死亡6 LRSH=耐利奈唑胺溶血性葡萄球菌，LRSA=耐利奈唑胺金葡菌，LRCNS=耐利奈唑胺凝固酶阴性葡萄球菌， LRSE=耐利奈唑胺表皮葡萄球菌 1. Meka VG, et al. Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004, 39:1010-1015. 2. Pillai SK, et al. Linezolid Resistance in Staphylococcus aureus: Characterization and Stability of Resistant Phenotype. JID 2002; 186:1603-1607. 3. Potoski BA, et al. Epidemiological Profile of Linezolid-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006, 43:165-171. 4. Kelly S, et al. An outbreak of colonization with linezolid-resistant Staphylococcus epidermidis in an intensive therapy unit. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008; 61:901–907. 5. Ikeda-Dantsuji Y, et al. Linezolid-resistant Staphylococcus aureus isolated from 2006 through 2008 at six hospitals in Japan. J Infect Chemother, published online 2010. 6. Sanchez García M, et al. Clinical Outbreak of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus in an Intensive Care Unit. JAMA 2010; 303(22):2260-2264. 7. Mazzariol A, et al. Linezolid resistance in a Staphylococcus haemolyticus strain isolated in an intensive care unit. 17th ECCMID / 25th ICC, Posters P890. 8. Rodriguez-Aranda A, et al. Nosocomial spread of linezolid-resistant Staphylococcus haemolyticus infections in an intensive care unit. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009; 63:398-402. 9. Gales AC, et al. Emergence of linezolid-resistant Staphylococcus aureus during treatment of pulmonary infection in a patient with cystic fibrosis. International Journal of Antimicrobial Agents 2006; 27:300-302. 10. Hentschke M, et al. Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Strain. Infection 2008; 36(1):85-87. 11. Calvo J, et al. Linezolid resistance in clinical isolates of Staphylococcus haemolyticus. 17th ECCMID / 25th ICC, Posters P887. 12. Kosowska-Shick K, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2010; 68:34-39. 13. Tsiodras S, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358:207-208.

肠球菌对利奈唑胺耐药通常与23S rRNA V区域的中心 部位点突变有关，在2576位点的核苷酸从G改变为U2 肠球菌对利奈唑胺的耐药情况不容乐观 1999年1 利奈唑胺慈善使用项目中，169例患者中就有2例出现耐利奈唑胺屎肠球菌的报道 2006年2 利奈唑胺使用仅12天就出现耐药 2009年3 中国CHINET细菌耐药性检测中，出现 3株耐利奈唑胺肠球菌菌株 那么另外换个角度，从肠球菌的耐药迅速出现也可以看到：利奈唑胺的单一抑菌机制是它迅速产生耐药的重要原因之一。 肠球菌对利奈唑胺耐药通常与23S rRNA V区域的中心 部位点突变有关，在2576位点的核苷酸从G改变为U2 1. Meka VG, et al. Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004, 39:1010-1015. 2. Seedat J, et al. Rapid Emergence of Resistance to Linezolid during Linezolid Therapyof an Enterococcus faecium Infection Antimicrobial agents and 2006,50(12):4217-4219. 3. 汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.

抗生素的耐药发展史，新药迅速耐药值得重视 抗生素发展时间表 临床使用到出现耐药的时间(年) 利奈唑胺问世后1年就出现耐药 万古霉素从上市到耐药出现 经历了44年 在新药频现的抗生素市场，比较一下各类抗生素出现耐药的时间表,可以看到：利奈唑胺问世1年就出现耐药的金葡菌，而万古霉素经历44年才出现耐药的金葡菌。可见：三重杀菌机制比单一的抑菌机制让金葡菌更加无从抵抗。 Clatworthy AE, et al. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature chemical biology 2007; 3(9):541-548. 19

1. 万古霉素产品说明书,2. 利奈唑胺产品说明书,3. 替考拉宁产品说明书 稳可信拥有广泛的适应症 稳可信®：拥有广泛的适应症 适应症 万古霉素1 利奈唑胺2 替考拉宁3 肺炎  皮肤软组织感染 导管相关血流感染 FDA警告 ？ 感染性心内膜炎 X 脑膜炎 肺脓肿 脓胸 腹膜炎 骨髓炎 关节炎  稳可信在抗耐药阳性菌药物中拥有最广泛适应症 利奈唑胺仅肺炎及皮肤软组织感染2个适应症 在推荐剂量使用时，替考拉宁治疗导管相关感染及感染性心内膜炎的疗效不确切。 1. 万古霉素产品说明书,2. 利奈唑胺产品说明书,3. 替考拉宁产品说明书

众多权威指南推荐稳可信为治疗MRS的首选 桑福德 抗微生物治疗指南（2010－2011版） 美国胸科协会(ATS) 关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南（2005版） 美国抗感染协会(IDSA) 关于导管相关感染（2009版） 皮肤软组织感染治疗指南（2005版） HAP亚洲工作组 关于HAP组首次共识 欧洲心脏协会(ESC) 关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南（2003版） 英国抗菌化疗协会(BSAC) 关于MRSA感染预防和治疗指南（2006版） 新英格兰杂志 关于脑膜炎感染预防和治疗指南（2010版） 万古霉素是 治疗MRS 感染的首选 万古霉素除了拥有广泛的适应症外，还被众多的权威指南推荐为治疗MRS感染的一线用药 最新出炉的《桑福德抗微生物治疗指南》（《热病》）10-11版，推荐万古霉素是MRS感染的首选，而利奈唑胺是备选方案 另外美国，欧洲及亚洲各地的权威指南都推荐万古霉素是治疗MRS感染的首选。

FDA 警告 利奈唑胺治疗首次用药后84天内的 死亡率21.5%(78/363) ，而对照组为 利奈唑胺受到美国FDA的警告1 治疗导管相关感染的研究表明2 利奈唑胺治疗首次用药后84天内的 死亡率21.5%(78/363) ，而对照组为 16.6%(58/363)。 FDA 警告 美国FDA向利奈唑胺发出警告：在治疗导管相关感染和皮肤软组织感染的三期临床研究表明，利奈唑胺治疗首次用药84天后，死亡率高达21.5%，远远高于对照组16.0% 1,Wilcox MH, Tack KJ,Bouza E,et al. Complicated skin and skin –structure infections and Catheter –Related Bloodstream Infections Noninferiority of Linezolid in Phase 3 Sutdy.Clinical Infectious Disease 2009, 48:203-212. 2,FDA Alert [3/18/2007].

随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少 10 20 30 40 1955 1975 1985 1995 2005 年份 总量 (kg×1000) 肾毒性发生率 (%) 发表的论文数量 (×10) 万古霉素自上市以来，在全球被广泛运用，全球用量逐年增长 而对于万古霉素的研究也是日益增多，是被研究的最透彻的抗生素之一 随着礼来公司的提纯工艺日益改善，虽万古霉素被研究十分透彻，但是对万古霉素的肾毒性报道却日益减少 万古霉素最近的肾毒性发生率已经减少至5％以下 1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98. 2. 林东昉等. 利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验. 中国感染与化疗杂志 2009; 9(1):10-17. 3. Stevens DL, et al. Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:1481-90. 4. Abad F, et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents. International Journal of Antimicrobial Agents 2000; 15: 65-71. 5. Downs NJ, et al. Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use. 6. Sorrell TC, et al. PJ. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy. J Antimicrob Chemother 1985; 16(2):235-41. 7. Farber BF, et al. Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981. Antimicrobial agents and chemotherapy 1983; 23(1):138-141. 8. Levine DP. Vancomycin: A History. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S5-12.

纯度提高后的万古霉素肾脏安全性良好 万古霉素常规用药方案单药治疗引起肾毒性少见，并具可逆性，其发生率仅略高于其他认为没有肾毒性的抗菌药1 随着万古霉素纯度提高，肾毒性、红人综合症等不良反应发生率大大降低1 除非与具有肾毒性的药物合并使用或高剂量使用，否则万古霉素常规剂量(1g q12h，即15mg/Kg q12h)的耳肾毒性发生率很低1 国内数据显示在老年重症及老年肾功能不全患者中，剂量调整后的万古霉素具有良好疗效以及安全性2-3 万古霉素单药使用极少发生肾毒性 万古霉素纯度提高，肾毒性和红人综合症发生率大大降低 万古霉素常规剂量使用极少发生耳毒性 老年及肾功能轻度不全的患者，万古霉素剂量调整后仍具有良好的疗效和安全性 1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98. 2. 郑治渊等. 高龄老人严重感染应用万古霉素治疗的安全性研究. 老年医学与保健 2004; 10(4):237-239. 3. 卓安山等. 万古霉素治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染高龄患者61例疗效分析. 疑难病杂志 2008; 7(1):44-45.

从印度尼西亚婆罗洲土壤中发现的“东方链霉菌”中提取出来的万古霉素，在1958年经美国FDA批准其上市后，迄今已临床使用了（ ）年。 问题（一） 从印度尼西亚婆罗洲土壤中发现的“东方链霉菌”中提取出来的万古霉素，在1958年经美国FDA批准其上市后，迄今已临床使用了（ ）年。

在全球，仅出现（ ）株耐万古霉素的金黄色葡萄球菌株，其从上市到出现耐药经历了（ ）年，而利奈唑胺从上市后仅1年就出现了耐药。 问题（二） 在全球，仅出现（ ）株耐万古霉素的金黄色葡萄球菌株，其从上市到出现耐药经历了（ ）年，而利奈唑胺从上市后仅1年就出现了耐药。

问题（三） 万古霉素的肾脏安全性与利奈唑胺无显著差异，但是（ ）在肾功能不全的患者中使用更容易引起血小板的减少，而血小板下降达到30%是预示患者死亡的独立危险因素，其死亡是血小板正常患者的1.54倍。