多重耐药菌流行时代对消毒的认识：来自临床的观点 宗志勇 四川大学华西医院 zongzhiy@scu.edu.cn gk.hxyx.com
多重耐药菌肆虐，抗菌药物不再可靠
今天不采取行动，明天就无药可用
2010年14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%） 2010 CHINET 监测数据： 铜绿假单胞菌 铜绿假单胞菌对所测试药物的敏感率与耐药率与2009年基本相仿 对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为30.8%和25.8%
2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%) 细菌的耐药率（%） 2010 CHINET 监测数据： 不动杆菌 除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均＞50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%
2010 CHINET 监测数据： MRSA 医院 金黄色葡萄球菌 医院 MR株数/总株数 （%） 华山医院 265/409 64.8 医院 MR株数/总株数 （%） 华山医院 265/409 64.8 上海儿科医院 / 42/365 11.5 瑞金医院 274/443 61.9 上海儿童医院 115/470 24.5 协和医院 243/560 43.4 重庆医大一附院 76/125 60.8 同济医院 361/578 62.5 甘肃省人民医院 85/142 59.9 浙医一附院 103/209 49.3 新疆医大一附院 207/349 59.3 广州一附院 66/101 65.3 安徽医大一附院 169/277 61.0 北京医院 191/246 77.6 昆明医大一附院 103/178 57.9 总计 2300/4452 51.7
新涌现的超级细菌 产金属β内酰胺酶（如NDM-1等）肠杆菌和不动杆菌； 产KPC对碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌 多重耐药的艰难梭菌（难辨梭状芽孢杆菌） VRSA（万古霉素耐药的金葡菌） VISA（万古霉素中介的金葡菌） hVISA （万古霉素异质性中介的金葡菌）
多重耐药菌肆虐，消毒剂作用更为突出 欢迎光临我们的医院！
消毒剂的概念 Biocides 生物杀灭剂 Germicides 杀菌剂 Antiseptics 防腐剂、消毒剂 通过化学或生物作用控制有害生物的化学物质或微生物 Germicides 杀菌剂 能杀灭微生物的制剂 Antiseptics 防腐剂、消毒剂 用于粘膜或活体组织以预防或减少感染的抗微生物制剂 Disinfectants 消毒剂 用于杀灭非活体物品上微生物的制剂
问题1 临床菌株对消毒剂耐药是否普遍？
问题提出的背景 抗菌药物使用和过度使用是微生物对抗菌药物耐药的主要驱动因素 消毒剂也在医疗机构中广泛大量使用，是否可以驱动菌株对其耐药？
对消毒剂耐药缺乏清晰和统一的定义 抗菌药物耐药：微生物不能为药物在体内通常能达到的浓度而抑制。耐药意味着治疗失败 消毒剂常可大剂量使用，其通常能达到的浓度未知，而难以界定耐药。 对消毒剂耐药可考虑定义为微生物不能被常用的消毒剂稀释浓度所杀灭。 而对消毒剂的MIC和MBC上升，但仍能为常用浓度杀灭时应定义为“敏感性降低reduced susceptibility”或“耐受性增加“increased tolerance”。 MIC 折点 与谁比敏感性？标准菌株，还是该种的多数菌株
临床菌株对消毒剂的敏感性降低的报道 目前还缺乏针对临床菌株对消毒剂敏感性的多中心大样本研究 散在的报告大多样本量小、测试方法不统一 敏感性没降低 敏感性降低 白雪等2010 实用药物与临床 林辉等2009中国消毒学杂志 周凤莲等2009中华医院感染学杂志 沈林海等2008中国卫生检验杂志 侯天文等2008中国微生态学杂志 徐燕等2008中国消毒学杂志 付丽萍等2008浙江预防医学 J Antimicrob Chemother 2008; 61: 568-76. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1975-83. 目前还缺乏针对临床菌株对消毒剂敏感性的多中心大样本研究 散在的报告大多样本量小、测试方法不统一 以鲍曼不动杆菌例，其对消毒剂敏感性降低的报道不一
临床菌株对消毒剂的敏感性降低的报道 目前确有不少关于临床或医院内环境菌株对常用消毒剂敏感性降低的报道，涉及到 念珠菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、肠杆菌科细菌、凝固酶阴性葡萄球菌等。 对季铵盐类、胍类、醇类、碘剂、醛类或过氧化物敏感性降低。 甚至由部分菌株可耐受工作浓度的消毒剂 肠杆菌科和铜绿部分菌株可耐受3000 mg/L甲醛 Zbl Hyg 1991; 191:449-56. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 2276-9. 分支杆菌可耐受2%戊二醛、二氧化氯、过氧化氢 J Hosp Infect 1993; 25:147-9. J Hosp Infect 2008; 69:377-83.
微生物对消毒剂敏感性降低的机制 内在（固有）机制 Intrinsic 通透性降低 主动外排泵 菌膜 降解酶 获得性 Acquired 质粒介导主动外排泵qac 1类整合子Integron 3CS中含qacE1
微生物对消毒剂的内在耐药程度 Clin Microbiol Rev 1999; 12:147-79.
为何相对不易对消毒剂产生耐药性 消毒剂 多个作用靶位 并非微生物产物 实际使用浓度大 多数为杀灭作用
回答：不清楚。 现有资料非常有限、无法真实评估，需要进行敏感性监测。 有不少报道发现对消毒剂敏感性降低的菌株，但真正耐药的少见。 问题1 临床菌株对消毒剂耐药是否普遍？ 回答：不清楚。 现有资料非常有限、无法真实评估，需要进行敏感性监测。 有不少报道发现对消毒剂敏感性降低的菌株，但真正耐药的少见。
问题2 消毒剂使用是否可导致对其耐药？
不少报道发现使用消毒剂，尤其是亚致死剂量时可诱导对消毒剂的敏感性降低，但尚无诱导真正耐药的报道。 Nature 1998;394:531-2. Antimicrob. Agents Chemother. 1997;41:2770-2. Clin. Microbiol. Rev. 1999;12:147-79. J. Med. Microbiol. 1999;48:613-5. Microbiology 2008;154: 3144-53. 由于往往存在有机物（血、体液、脂质等）干扰，临床使用消毒剂时可能处于亚致死浓度。
回答：否。但可导致敏感性降低。 与抗菌药物一样，使用消毒剂后可导致菌株对其敏感性降低。由于消毒剂使用浓度较高，尚无真正成为耐药的报道。 问题2 消毒剂使用是否可导致对其耐药？ 回答：否。但可导致敏感性降低。 与抗菌药物一样，使用消毒剂后可导致菌株对其敏感性降低。由于消毒剂使用浓度较高，尚无真正成为耐药的报道。
多重耐药菌是否对消毒剂的敏感性低于抗菌药物敏感菌？ 问题3 多重耐药菌是否对消毒剂的敏感性低于抗菌药物敏感菌？
多重耐药菌较敏感菌对消毒剂敏感性降低的理论基础 多数主动外排泵为广谱，能外排包括抗菌药物和消毒剂在内的多种有害物质。 不少抗菌药物耐药基因由质粒携带，而质粒上可携带如qac等外排基因。 抗菌药物和消毒剂可能有共同作用位点，靶位改变将带来对抗菌药物和消毒剂的敏感性降低。
现有报道 一些研究发现：肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷白菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等抗菌药物敏感和耐药菌株在消毒剂敏感性上无太大差异。 Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2000;21:33-8. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 1997;18:417-21. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 1997;18:195-9. J. Hosp. Infect. 2002;50:140-4. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;18:920-1. 但也有研究抗菌药物耐药菌株较敏感菌对某些消毒剂的敏感性降低。 Chemotherapy (Basel) 1996;42:248-52. Clin Microbiol Infect 2001;7:308-15.
问题3 多重耐药菌是否对消毒剂的敏感性低于抗菌药物敏感菌？ 回答：不一定。 对抗菌药物耐药不一定会导致对消毒剂敏感性降低； 多重耐药菌是否会对消毒剂敏感性降低取决去菌种和耐药机制。
问题4 使用消毒剂是否会诱导对抗菌药物耐药？
理论基础 共同的耐药机制可能导致对抗菌药物和消毒剂交叉耐药 低剂量的消毒剂有助于筛选出抗菌药物耐药菌 主要通过诱导主动外排系统高水平表达 多耐主动外排泵 通透性障碍 作用的相同靶位发生改变 低剂量的消毒剂有助于筛选出抗菌药物耐药菌 主要通过诱导主动外排系统高水平表达
现有报道 使用亚致死剂量的消毒剂可导致对抗菌药物的MIC上升。 Int Biodeter Biodegrad 2001;47:55-61. 实验室条件下，使用消毒剂（如三氯生）可诱导出对抗菌药物敏感性降低的菌株。 Antimicrob. Agents Chemother. 1997;41:2770-2. Nature 1998;394:531-2. Scientific Am. 1998;278:46-53. Pediatr Infect Dis J 2000; 19(Suppl):S120–2. J Pharm Pharmacol 2000; 52:227–33. Clin Microbiol Rev 2003; 16:189–208.
文献中报道的部分交叉耐药情况 Source: William A. Rutala. University of North Carolina
在临床中，关于消毒剂使用可诱导或筛选出抗菌药物耐药菌的报道还几乎没有。 实验室条件下诱导的对消毒剂敏感性降低菌株能够被工作浓度的消毒剂杀灭，因而这些敏感性降低菌株的临床意义小。
问题4 使用消毒剂是否会诱导对抗菌药物耐药？ 回答：是（在实验条件下） 否（在临床中），至少目前缺乏证据
小结 目前关于消毒剂敏感性的研究还非常有限，制约了对真实情况的评估。 对消毒剂敏感性降低菌株已在临床中多有报道，且已经发现有菌株可以耐受工作浓度的消毒剂。 消毒剂的广泛使用可导致对消毒剂敏感性降低。 消毒剂的使用至少在实验条件下可导致对抗菌药物的敏感性降低。 因此，需要重视消毒剂和合理使用，亟待加强管理和培训。
关于消毒剂管理和应用的建议 应开展临床菌株对消毒剂的敏感性进行监测，建立监测网络，掌握可靠信息。 对消毒剂加强质控和监管。 医院内应有专门的消毒管理组织。 大力开展临床菌株对消毒剂耐药机制的研究 制定指南和SOP，指导临床正确进行消毒 强化教育培训
绝大多数消毒剂污染多导致的医院感染暴发都是因为操作不当或使用过期制剂所致
科学消毒，阻断多重耐药菌传播 五大优先行动 领导力 Leadership 关口前移，强调预防先于控制 Prevention First 一个都不能少：医务人员和病员一起行动 Act together 抗菌药物和消毒剂联合行动 Joint effort 消毒的科学管理 Rational management
科学消毒，阻断多重耐药菌传播 五大干预措施 提高手卫生依从性 合理和严格的环境清洁消毒 标准预防 抗菌药物合理使用 教育培训
联合起来，面对多重耐药菌的挑战