第二十四章 血液及造血系统药理

第一节 抗贫血药 贫血 指外周血单位体积血液中的RBC或Hb及Hct长期低于正常值的病理现象。 标准 血细胞比容<0.42 第一节 抗贫血药 贫血 指外周血单位体积血液中的RBC或Hb及Hct长期低于正常值的病理现象。 标准 成年男性 血红蛋白<120g/L，红细胞< 4.5x1012/L 血细胞比容<0.42 成年女性 血红蛋白<110g/L，红细胞< 4.0x1012/L 血细胞比容<0.37

贫血分类 1. 缺铁性贫血 血液损失过多、铁盐吸收不足 红细胞呈小细胞低血色素性 2. 巨幼红细胞性贫血 叶酸或维生素B12缺乏 1. 缺铁性贫血 血液损失过多、铁盐吸收不足 红细胞呈小细胞低血色素性 2. 巨幼红细胞性贫血 叶酸或维生素B12缺乏 红细胞呈大细胞、高血色素性 白细胞及血小板也有减少及形态异常。 再生障碍性贫血 因感染、药物、放疗等多种因素 引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少

贫血的治疗 主要应用抗贫血药进行贫血的补充治疗， 并根据贫血的类型选择不同药物。 一、铁制剂 二、叶酸 三、维生素 B12

吸收：Fe2+,小肠上段，被动转运，少部分以主动转运吸收。 影响因素 肠粘膜: Fe2+ Fe3+ +去铁蛋白 铁蛋白储存 血液： 铁剂 促进 维生素 C、胃酸、果糖、半胱氨酸等 妨碍 鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀 四环素 [药动学] 吸收：Fe2+,小肠上段，被动转运，少部分以主动转运吸收。 影响因素 肠粘膜: Fe2+ Fe3+ +去铁蛋白 铁蛋白储存 血液： 入血 Fe3+ +转铁蛋白 造血组织 转铁蛋白 铁 造血

转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的铁随大便排出。 贮存 铁蛋白和含铁血红素两种形式 排泄 肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液

[作用用途] Fe3+与转铁蛋白结合复合物，再与胞浆膜上受体结合，通过受体介导的胞饮作用输送至造血组织，酸性环境下释出铁供造血或储存，而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能。 线粒体 珠蛋白 Fe3+ 血红素 血红蛋白 原卟啉

用途 1. 慢性失血性贫血 月经过多、消化道溃疡、痔疮等 2. 缺铁性贫血 营养不良、妊娠、儿童生长期等

[不良反应] 胃肠道刺激 饭后服用可减少刺激性 便秘 因铁和H2S生成硫化铁，减少了H2S对肠壁的刺激作用。

[急性中毒与解毒] 小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒。 解毒方法 用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺。

常用制剂 硫酸亚铁(ferrous sulfate) 枸橼酸酸铁铵 右旋糖酐铁

叶酸 folic acid 构成 蝶啶核、PABA、谷氨酸 分布 动植物性食物，其中以酵母、 肝、绿叶蔬菜中含量最多。 特点 不耐热

药理作用 甲基供体 还原成N5-甲酰四氢叶酸，作为甲基供体，使维生素 B12转变成甲基B12，而自身转变为四氢叶酸（FH4）。 传递一碳单位 FH4作为一碳单位（-CH3、-CHO、=CH2）转移酶的辅酶，传递一碳单位，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸，包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的互变。

叶酸缺乏时 巨幼红细胞性贫血 因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，细胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育。 胃炎和舌炎 因生长迅速的胃肠粘膜、上皮细胞受损

临床应用 （1）巨幼红细胞性贫血 补充疗法，与VB12合用效果更好        但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等所致的需用亚叶酸钙治疗，因FH2还原酶被抑制，应用叶酸无效。 （2） VB12缺乏所致的恶性贫血       大剂量叶酸可纠正血象，但不能改善神经症状。

维生素 B12 (vitaminB12 ) 含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。 药用的有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺。

体内过程 吸收 先与胃壁细胞分泌的内因子结合，再与微绒毛膜上的特殊受体结合进入细胞后释出内因子和B12，B12即进入血中。 储存 大部分储存于肝内， 排泄 尿

药理作用 1. 参与核酸和蛋白质的合成 B12是dUMP甲基化生成dTMP过程中辅酶，dTMP参与DNA的合成， 1. 参与核酸和蛋白质的合成 B12是dUMP甲基化生成dTMP过程中辅酶，dTMP参与DNA的合成， 2. 促进THFA的循环利用 细胞内储存的N5-甲基四氢叶酸，在B12的参与下生成甲基B12和THFA。此反应同时也将B12的甲基转给同型半胱氨酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。 3. 参与三羧酸循环 B12能促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转变为琥珀酸而参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性。

临床应用 1. 恶性贫血 2. 巨幼红细胞性贫血； 3. 神经炎、神经萎缩、神经痛等； 4. 辅助治疗 白细胞减少症、再障、小儿生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎。

第二节 促凝血药和抗凝血药 凝血和抗凝血 纤溶和抗纤溶 保持动态平衡，共同维持血液的流动性。 第二节 促凝血药和抗凝血药 凝血和抗凝血 纤溶和抗纤溶　 保持动态平衡，共同维持血液的流动性。 凝血亢进-------血管内凝血----血栓栓塞性疾病 抗凝亢进------- 出血性疾病

血液凝固过程 内源性途径 参与凝血过程的全部物质都存在于血液中，不需要其他组织的物质参加；或血液在体外接触异物表面而触发的凝血过程。 外源性途径 在凝血过程中有其他组织的物质（如损伤组织释放的组织凝血致活酶）参加而引起的凝血过程。

一、促凝血药 通过激活凝血过程的某些因子而防治某些凝血功能低下所致的出血性疾病。 维生素 K、氨甲苯酸、氨甲环酸

维生素K (vitamine K) 甲萘醌类 脂溶性的K1、K2 K1由植物合成，K2由肠道细菌产生 水溶性的K3、K4 人工合成

药动学 吸收 K1、K2需胆汁助溶，K3、K4肠道吸收，肌注时均很快被吸收。 分布 先集中于肝并迅速降低，少量贮存于组织 排泄 大部分以原形经胆汁或尿排出

药理作用 参与凝血因子的形成 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 在羧化酶作用下形成9~12个γ-羟基谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。

临床应用 1. 维生素K缺乏症 主要用于VK缺乏引起的出血性疾病 阻塞性黄疽或胆瘘患者，因胆汁分泌不足导致 VK吸收障碍； 引起凝血酶原和其他凝血因子的 合成减少。

2. 抗凝药过量的解毒 治疗双香豆素或水杨酸过量引起的出血。因VK与这些药物结构相似，可竞争性拮抗其抗凝作用。 3. 治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。

不良反应 静注过快 出现面部潮红、出汗、胸闷、血压急降 胃肠道反应 口服K3、K4时 溶血性贫血 对红细胞缺乏G-6-PD的特异质病人 静注过快 出现面部潮红、出汗、胸闷、血压急降 胃肠道反应 口服K3、K4时 溶血性贫血 对红细胞缺乏G-6-PD的特异质病人 高胆红素血症、黄疽、溶血性贫血 新生儿

抗纤维蛋白溶解药 氨甲苯酸、氨甲环酸 能与纤溶酶中的赖氨酸结合部位结合，阻断纤溶酶的作用，影响了纤维蛋白降解而止血。 用于纤溶亢进引起的出血 如子宫、甲状腺、肝、脾等术后异常出血及鼻、口腔局部止血

二、抗凝血药 通过抑制凝血过程的某些凝血因子而阻止血栓形成，主要用于防治血栓形成和扩大。 主要有肝素及香豆素类

肝素(heparin) 是1916年首先从肝内发现而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取， 是一种粘多糖的硫酸酯、分子量范围5000~30000。其中硫酸基占40%。

药动学 吸收 口服无效，常静脉给药。 分布 为带阴电荷的大分子物质，不易过生物 膜，肠道破坏失活。 贮存 部分被内皮摄取、贮存 代谢 肝素酶 吸收 口服无效，常静脉给药。 分布 为带阴电荷的大分子物质，不易过生物 膜，肠道破坏失活。 贮存 部分被内皮摄取、贮存 代谢 肝素酶 排泄 多以代谢物形式排出

药理作用 一、 抗凝作用 体内、外均有效、 强大 一、 抗凝作用 体内、外均有效、 强大 激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），使ATⅢ和凝血因子Ⅱa、Ⅸ a 、Ⅹ a 、Ⅺ a 、Ⅻ a生成无活性的复合物产生抗凝作用。 含有大量的负电荷，与ATⅢ赖氨酸结合并使其分子变构，易与凝血因子结合 二、其它 抗血小板聚集、释放、降低血粘度及促纤溶作用。

临床应用 1. 血栓栓塞性疾病 用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。 1. 血栓栓塞性疾病 用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。 2. 弥散性血管内凝血症（DIC）的高凝期 可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血。但DIC的低凝期禁用，避免加重出血。 3. 其他 体内外抗凝，用于输血，体外循环和血液透析等的抗凝。

不良反应 毒性较低 自发性出血 用量过大时，如皮肤粘膜出血、伤口出血 等，可用硫酸鱼精蛋白对抗。 过敏反应 如发热、荨麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量 血小板减少症 其他 Sc局部坏死，久用引起 脱发、骨质疏松

低分子量肝素(LMWH) 抗凝作用弱，抗栓作用较强。 对Ⅹa抑制作用强，对Ⅱa的抑制作用弱。 对血小板功能影响小 t1/2较长，F 较高，剂量可固定，可Sc。 用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。

香豆素类 (dicoumarol) 双香豆素 (dicoumarol) 醋硝香豆素（新抗凝） 华法林（warfarin）

药动学 吸收 口服吸收慢、不规则 分布 与血浆蛋白结合率高（约100%），主 要积聚在肺、肝、脾和肾中。 代谢 肝微粒体酶 排泄 尿

药理作用 仅体内有效 抑制VK环氧化物还原酶，妨碍VK的循环再利用而产生抗凝作用 起效慢，作用较持久 对已活化的凝血因子无影响，且停药后各凝血因子的形成尚需一定时间。

临床应用 防治血栓栓塞性疾病 剂量不易控制，常采用先用肝素，再用香豆素类维持的序贯疗法。

不良反应 出血 表现为牙龈出血、血尿、皮肤粘膜瘀斑及其他脏器的出血。可用VK1治疗。 皮肤和软组织坏死 机制不清 其他 胃肠道反应，粒细胞增多等

药物相互作用 1. 肝药酶诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢，使疗效降低。 2. 肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强。 3. 保泰松、甲磺丁脲能与之竞争血浆蛋白，使游离型增加而增强疗效。 4. 广谱抗生素、药物抑制剂如甲硝唑、西米替丁等抑制肠道菌群使维生素K合成减少也使其疗效增强。

枸橼酸钠(sodium citrate) 降低Ca2+浓度，妨碍Ca2+的促凝作用而抗凝 主要用于体外抗凝

第三节 纤维蛋白溶解药 溶栓药 能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形成的血栓有溶解作用。

链激酶(streptokinase) 作用与用途 β-溶血性链球菌产生 溶栓作用 机制：与血浆纤溶酶原结合为复合物，促使其转变成纤溶酶而溶解血栓。 对机化的血栓无效

应用： 急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。 急性心肌梗死 静点或冠状动脉内注射 在血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。 首次剂量要大 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50～100倍，并持续4～6个月， 该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。

不良反应 出血 注射部位出现血肿，最近应用过抗凝药物的患者禁用，外科手术患者三日内不能用本品。 过敏反应 发热、寒战、头痛等

尿激酶(urokinase) 由肾制造，从尿中提取的活性蛋白酶 直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而起到溶栓作用。 主要用于 血栓栓塞性疾病 主要用于 血栓栓塞性疾病 常见不良反应 出血

组织纤维蛋白溶酶原激活剂 (t-PA) 天然存在于各组织的一种酶 与血栓纤维蛋白、纤溶酶原结合，使纤溶酶原转变成纤溶酶，促使纤维蛋白血块溶解。 用于心肌梗死、肺血栓

水蛭素 特异的强凝血酶抑制剂 能以非共价键结合方式与体内游离的凝血酶或结合型的凝血酶结合，形成复合物，抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的形成，阻止凝血酶所诱导的血栓形成。 抑制Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ的活化及Ⅱ介导的血小板活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。

特点 比肝素强3~5倍，且不要求辅因子存在，因此能用于ATⅢ缺乏者的抗凝治疗。 生物利用度高 用途： 防止外科手术后的血栓形成， 血管形成术后的血管再狭窄， 弥漫性血管内凝血的急性期、 不稳定型心绞痛，急性心梗 对肝素不能耐受的人。

第四节 抗血小板药物 血小板 是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。 第四节 抗血小板药物 血小板 是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。 功能 粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP、5-HT等）。

前列环素 prostacyclin （PGI2） 能激活AC增加cAMP含量抑制血小板聚集和分泌，扩张血管；而具有抗凝作用。

双嘧达莫 dipyridamoie （潘生丁，persantin） 激活腺苷酸环化酶：促进ATP转化成cAMP， 抑制磷酸二酯酶：减少cAMP的分解， cAMP具有抗血小板凝聚作用。 主要用于防治血栓形成，与乙酰水杨酸合用效果更好。 治疗量可有头痛、头晕等不良反应。

噻氯匹定 ticlopidine 1974年合成的强效抗血小板药物 作用 抑制纤维蛋白原与血小板膜受体结合

第五节 升高白细胞药物和造 血生长因子 一、升高白细胞药物 白细胞减少症 第五节 升高白细胞药物和造 血生长因子 一、升高白细胞药物 白细胞减少症 疾病、药物，特别是肿瘤病人的放疗、化疗均可引起患者白细胞及其分数下降。 代表药物 维生素B4、肌苷、地菲林葡萄糖苷等。

二、造血生长因子 造血生长因子 由骨髓细胞或外周细胞产生，具有调控造血功能的细胞因子。 是小分子糖蛋白； 极低浓度就产生极强的生物活性，且又具多能性，可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受体，通过信号的逐级放大与传递，促进造血细胞的增殖、分化、成熟，提高成熟细胞的功能。

重组人红细胞生成素 促进红细胞增殖，使骨髓刺激因子增加，并能阻碍红细胞凋亡及提高红细胞抗氧化能力。 重组人集落刺激因子 是一组可刺激血细胞增殖，形成集落 的糖蛋白。 重组人血小板生成素 刺激血小板家族的祖细胞的增殖和分化，增加血小板的合成。

用途 主要用于骨髓移植病人 促进白细胞增长，缩短中性粒细胞贫血时间，延长存活时间，减少复发。 中性粒细胞减少症的辅助治疗 如化疗病人、再障、艾滋病人等。

第六节 血容量扩充药 血容量扩充药 指某些高分子化合物能在相当长的时间内维持血液胶体渗透压而保持血容量的一类药物。 第六节 血容量扩充药 血容量扩充药 指某些高分子化合物能在相当长的时间内维持血液胶体渗透压而保持血容量的一类药物。 常称血浆代用品，但不具备血浆的全部特性。 共同特点 具有一定的胶体渗透压 体内消除慢 不具有抗原性

主要作用 （1）扩充血容量 分子较大，不易渗出血管，提高胶体渗透压，吸收血管外水分而扩充血容量。 如中分子右旋糖酐 （2）阻止红细胞和血小板聚集，改善微循环 可扩充血容量，稀释血液，降低血小板粘附、聚集，降低血液粘度而改善微循环。 如 低分子右旋糖酐

主要用途 主要用于大量失血或血浆导致血容量降低、休克等紧急情况，以扩充血容量，维持器官的血液灌注。

右旋糖酐 高分子的葡萄糖聚合物 常用 中分子右旋糖酐70 低分子右旋糖酐40 小分子右旋糖酐10

药理作用 提高血液的胶体渗透压而扩充血容量，维持血压。 作用强度、维持时间依分子量由大到小逐渐减弱 降低血小板的粘附、凝集及血液粘稠度，阻止血栓形成和改善微循环。 静注后覆盖于红细胞、血小板和胶原周围

用途 用于防治休克后期的弥散性血管内凝血、心肌梗死和脑血栓。 治疗脑水肿 因右旋糖酐40有渗透利尿作用

不同分子量的作用比较 右旋糖酐40 改善微循环作用强 右旋糖酐70 扩充血容量作用强 能使已聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液粘度 还具有渗透性利尿作用 右旋糖酐70 扩充血容量作用强 能降低某些凝血因子和血小板活性