Chapter Two Drug Induced Diseases 第二节 药源性疾病 Chapter Two Drug Induced Diseases

简 介 药源性疾病 在临床用药治疗疾病时，可使机体产生某些病理性改变，在临床上表现出各种症状，这种疾病称药源性疾病，是选药不当或滥用、误用等不合理用药的必然结果。

分类 根据临床用药的实际情况，分为四类： （1） A型不良反应引起的药源性疾病： 是临床上最常见的药源性疾病，约占药源性疾病的80%，是由于药物的吸收、分布，生物转化排泄等药动学的个体差异和机体靶器官的敏感性增高引起的。

②B型不良反应引起的药源性疾病： 是由于药物异常性和机体的遗传、免疫异常性引起的。

③长期用药引起的药源性疾病： 是由于机体的适应性反跳现象引起的。 ④后遗效应引起的药源性疾病： 包括致畸、致癌、致突变等。

一、常见的药源性疾病 （一）药物的变态反应 药物的变态反应是与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。

⒈ Ⅰ型（速发型）变态反应： 药物或其代谢产物与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活性介质，如组胺、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变态反应。

临床表现为鼻炎、荨麻疹、血管性水肿、支气管哮喘和过敏性休克。 引起Ⅰ型变态反应的药物有青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。其中青霉素引起的过敏性休克是药物引起过敏性休克的首位。

⒉ Ⅱ型（细胞毒型）变态反应： 药物与体内IgG、 IgM或 IgA抗体结合后，再与细胞膜蛋白质形成抗原—抗体复合物，在补体作用下细胞溶解。

临床表现为血小板减少症、溶血性贫血、白细胞减少症等。 引起血小板减少症的药物有保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑等,引起溶血性贫血的药物有青霉素、头孢菌素、利福平、奎尼丁等。

⒊ Ⅲ型（免疫复合物型）变态反应： 药物与体内IgG抗体结合后，在补体参与下损伤内皮细胞的变态反应。 临床表现为发热、关节炎、淋巴结肿大、荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。 引起Ⅲ型变态反应的药物有青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。

⒋ Ⅳ型（迟发型）变态反应： 药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏T淋巴细胞，再与相应抗原结合后产生炎症反应。

临床表现为皮炎。 引起Ⅳ型变态反应的药物有抗组胺药膏、外用抗生素、抗霉菌药等。

⒌ 药热： 是全身性过敏反应之一。其发生率约为3%—5%。 引起药热的药物有青霉素、抗组胺药、巴比妥类、苯妥英钠、阿司匹林、异烟肼、奎尼丁、磺胺类等。

⒍ 药疹： 各种药源性皮疹也属于全身过敏反应。 临床表现为各种皮疹、荨麻疹、皮炎、血管神经性水肿等，常伴有多种全身症状，如嗜酸性粒细胞增多、蛋白尿、哮喘、粒细胞减少等。

引起中毒性红斑的药物：青霉素、链霉素、磺胺类、保泰松、利尿剂等； 引起荨麻疹的药物：青霉素、阿司匹林、右旋糖酐、X线造影剂等；

引起固定性皮疹的药物：磺胺类、巴比妥、四环素、酚酞等； 引起多发型红斑的药物：青霉素、磺胺类、巴比妥类、保泰松等； 引起光敏性皮疹的药物：四环素、吩噻嗪类、胺碘酮等；

引起结节性红斑的药物：磺胺类、口服避孕药； 引起紫癜的药物：奎尼丁、利尿剂、奎宁等； 引起剥脱性皮炎的药物：保泰松、异烟肼、卡马西平等。

（二）肝损害 很多药物在肝药酶作用下被代谢，因此多种药可影响肝脏功能。

引起脂肪肝及严重损害肝脏的药物有丝裂霉素、光神霉素、糖皮质激素、氯霉素、无味红霉素、门冬酰胺霉素、奎尼丁、胺碘酮、苯妥英钠等。

引起黄疸的药物有氯霉素、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、甲丙氨脂、甲基睾丸酮、氯磺丙脲、氯霉素、克林霉素、林可霉素、异烟肼、利福平、氯喹、磺胺类、甲氨蝶呤、别嘌醇、硫唑嘌呤等。

（三） 肾损害 引起肾损害的抗菌药有磺胺类、四环素类、万古霉素、林可霉素、青霉素类、多粘菌素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、二性霉素B、甲硝唑等。 保泰松可引起血尿、蛋白尿或肾小管坏死。

大剂量对氨基水杨酸钠静滴可引起肾功衰竭。 环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥可引起出血性膀胱炎或急性肾功衰竭。 利福平可引起肾脏过敏。 去甲肾上腺素、甲氧胺、新福林可导致急性肾功衰竭。

（四） 神经系统损害 氨基糖苷类抗生素可引起第八对脑神经损害,其中庆大霉素所致者在儿童聋哑病因中占50%以上，尤为2岁以内儿童的发病率高。呋塞米、利尿酸、万古霉素等也可引起耳聋。

引起周围神经炎的药物有呋喃西林、呋喃唑酮、呋喃妥因、异烟肼、链霉素、卡那霉素、甲硝唑、甲硫咪唑、吲哚美辛、长春新碱等。

引起锥体外系反应的药物有氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五福利多、利血平、碳酸锂等；

引起视神经炎的药物有氯霉素、异烟肼、乙胺丁醇、 氯喹等。 糖皮质激素眼药水可引起青光眼或白内障，巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮卓、氯丙嗪、苯妥英钠、丙咪嗪、氟脲嘧啶等可引起眼球震颤或复视。

糖皮质激素、地卡因、氯喹、甲氨喋呤等可诱发癫痫发作，巴比妥类、水合氯醛、大剂量溴剂可引起精神错乱。 咖啡因、氨茶碱、麻黄碱可引起焦虑、精神不安或失眠。

（五）消化系统损害 阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、糖皮质激素、利血平、胍乙啶、氯化钾 等能诱发消化道溃疡或出血。

氯丙嗪、丙咪嗪、多虑平、氯氮平、阿托品、东莨菪碱、抗组胺药等可引起肠麻痹或肠坏死。 氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素类、林可霉素类 、四环素类、氯霉素类等可引起伪膜性肠炎。

（六）造血系统损害 引起粒细胞减少的药物有氯霉素、磺胺类、氨基比林、安乃近、异烟肼、甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、吲哚美辛、锑剂、氯氮平等；氯丙嗪、苯妥英钠、苯海拉明、对氨基水杨酸、阿司匹林、奎尼丁、西咪替丁等也可引起粒细胞减少。

引起血小板减少的药物有阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨喋呤、巯基嘌呤、白消安、长春新碱、奎尼丁、奎宁、氯霉素、磺胺类、氨苄西林、头孢菌素类、利福平、阿司匹林、保泰松、非那西丁、氨基匹林、安乃近、巴比妥类、呋塞米、扑尔敏、安妥明等；

引起再生障碍性贫血的药物有环磷酰胺、甲氨喋呤、巯基嘌呤、阿糖胞苷、白消安、氯霉素、氯丙嗪、苯妥英钠等，其中氯霉素引起的再生障碍性贫血最严重，再生障碍性贫血病死率可达50%。

（七）循环系统损害 引起心律失常的药物有强心苷、胺碘酮、普鲁卡因胺、钾盐等，肾上腺素可引起室性早搏，新斯的明可引起心动过缓、血压下降或休克，肼屈嗪可引起窦性心动过速或心绞痛，可引起心律失常的药物还有麻黄素、多巴胺、去氧肾上腺素、苯丙胺、酚妥拉明、异丙肾上腺素等。

维拉帕米、奎尼丁、普鲁卡因胺、洋地黄类、新斯的明、毛果芸香碱、罂粟碱、吐根碱、利多卡因、氯喹等可引起阿斯（急性心源性脑缺氧）综合征。

奎尼丁、利多卡因、美西律、英卡胺、氟卡胺、胺碘酮、安搏律定、溴苄胺、硝苯地平、洋地黄类、异丙肾上腺素、甲氯达嗪、氯丙嗪、异丙嗪、阿米替林等可引起尖端扭转性室性心动过速。

（八） 呼吸系统损害 巴比妥类、氯丙嗪、地西泮、硝西泮、吗啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮等用量过大可引起呼吸抑制，氨基糖苷类抗生素可应起呼吸麻痹，多粘菌素、杆菌肽也可引起呼吸抑制。

青霉素、氨基糖苷类抗生素、四环素、红霉素、磺胺类、局麻药、维生素K、抗血清、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、氨基比林、普萘洛尔等可引起支气管哮喘。

阿司匹林、呋喃妥因、呋喃唑酮、青霉素类、丙咪嗪、对氨基水杨酸钠、氢氯噻嗪、氯磺丙脲、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、磺胺类等可引起嗜酸性粒细胞性肺炎。

博莱霉素、白消安、甲氨喋呤、环磷酰胺、瘤可宁、甲基苄肼、硫唑嘌呤、丝裂霉素、呋喃妥因、青霉素类可引起弥漫性间质性肺炎和肺纤维化。可引起同类疾病的药物还有普鲁卡因胺、磺胺类、异烟肼、对氨基水杨酸钠、苯妥英钠、美沙酮、氯磺丙脲、肼屈嗪等。

可待因、美沙酮 、镇痛新、保泰松、阿斯匹林、苯丙胺、普萘洛尔、副醛、右旋糖酐、甲氨喋呤、氮芥、氢氯噻嗪等可引起肺水肿。

雌激素、曲吡那敏（去敏灵）、西米替丁可引起肺血栓，抗肿瘤药和肾上腺皮质激素类药物可引起肺部继发性炎症，异烟肼、苯妥英钠、肼屈嗪、普鲁卡因胺、利血平、甲基多巴、氯丙嗪、保泰松、青霉素类、美沙酮等可引起红斑狼疮综合征。

（九）药源性三致作用 ⒈ 致突变作用： DNA碱基核苷酸顺序中的基因信息发生改变可引起基因突变，如果突变作用涉及到整个染色体，使染色体的结构或数目发生改变，则引起染色体畸变。

基因变异或染色体畸变通过细胞分裂过程被传递到后代细胞,使它获得新的遗传特性。如果生殖细胞受到突变影响引起畸胎或死胎。

抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变，阿斯匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变，绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变，氯底芬胺可引起子宫内膜组织染色体损伤。

⒉ 致癌作用： 国际癌症研究机构（IARC）从1972年到 1981年报道评定的532种化合物中22中有致癌作用，其中药物有4种，它们是环磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及结合性雌激素类。

可能有致癌作用的药物有甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。

⒊ 致畸作用： 妊娠2周到3个月期间是胚胎发育最活跃时期。因此，这个时期用药不当可引起胎儿畸形。

性激素可引起胎儿生殖器或子宫畸形，糖皮质激素可引起腭裂，抗癫痫药可引起短鼻、低鼻梁，阿斯匹林可引起眼睛畸形，四环素可引起四肢畸形，氨基糖苷类抗生素可引起先天性耳聋。

口服降糖药可引起兔唇、腭裂，甲氨喋呤可引起无脑儿、腭裂，环磷酰胺可引起肢体、外耳畸形，地西泮、氟哌啶醇可引起四肢畸形，雄激素可引起男性化、多发性先天缺陷。

抗甲状腺激素药可引起颈肿大、甲状腺功能低下，噻嗪类利尿药可引起血小板减少，氯霉素可引起外周血管衰竭。

二、药源性疾病的诊断和处理原则 （一） 诊断 药源性疾病的诊断主要参考病史、用药史（用药时间与发展时间的关系）、临床表现、病理组织学检查及生化学检查。

（二）处理原则 怀疑或发现药源性疾病时首先要停止所用的一切药物，然后找出致病药物。多数药源性疾病有自限性特点，一般停用药物后无需特殊处理，症状严重时，要进行对症治疗，如果引起药源性疾病的药物已被确认，可选用特异性拮抗剂。