第五章 药物代谢 第一节 概 述 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五章 药物代谢 第一节 概 述 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢与制剂设计 第六节 药物代谢研究方法

第五章 药物代谢 第一节 概 述 定义： 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物代谢（drug metabolism）过程。又称生物转化（biotranformation）。 代谢产物的极性比原药大，以利于从机体排除。 代谢速度快，清除快，疗效不能持久。

第五章 药物代谢 药物代谢的临床意义 1. 代谢使药物失去活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。 2. 代谢使药物降低活性 第五章 药物代谢 第一节 概 述 药物代谢的临床意义 1. 代谢使药物失去活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。 2. 代谢使药物降低活性 氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪, 药理活性差。 3. 代谢使药物活性增强 非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚, 其药理作用-比非那西丁明显增强。

第五章 药物代谢 药物代谢的临床意义 4. 代谢使药理作用激活 第五章 药物代谢 第一节 概 述 药物代谢的临床意义 4. 代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性, 在体内经代谢后产生有活性的代谢产物。— 前体药物 Eg. 左旋多巴，磺胺吡啶。 5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。

第五章 药物代谢 药物作用的强弱 持续时间的长短 药物治疗的安全性 药物代谢 给药途径 给药方法 给药剂量 制剂处方的设计 临床应用 第五章 药物代谢 第一节 概 述 给药途径 给药方法 给药剂量 制剂处方的设计 临床应用 药物代谢 药物作用的强弱 持续时间的长短 药物治疗的安全性 掌握代谢规律

第五章 药物代谢 一、药物代谢酶系统 少数药物 体 液 自发代谢 水解反应 大多数药物 细胞内特异酶 代谢反应 核膜 胞浆膜 胞液 溶酶体 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 一、药物代谢酶系统 少数药物 体 液 自发代谢 水解反应 大多数药物 细胞内特异酶 代谢反应 核膜 胞浆膜 胞液 溶酶体 微粒体 内质网

第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 一、药物代谢酶系统 微粒体酶系 非微粒体酶系 肝脏 血液 其他组织

第五章 药物代谢 一、药物代谢酶系统 （一）微粒体药物代谢酶系 存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 一、药物代谢酶系统 （一）微粒体药物代谢酶系 存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。 最重要的氧化酶 — 肝微粒体混合功能氧化酶。 药物体内代谢的主要途径（大多数药物）。 催化药物氧化反应的过程中, 需要体内重要物质参与才能完成。 细胞色素 P450（3A4） 、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯 (NADPH)、分子氧、 Mg2+ 、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等。

第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 一、药物代谢酶系统 （一）微粒体药物代谢酶系 药物氧化过程中细胞色素P-450的循环

第五章 药物代谢 一、药物代谢酶系统 （一）微粒体药物代谢酶系 混合功能氧化酶系统催化药物氧化： 氧化反应特异性不强, 催化多种反应。 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 一、药物代谢酶系统 （一）微粒体药物代谢酶系 混合功能氧化酶系统催化药物氧化： 氧化反应特异性不强, 催化多种反应。 N-去烷基、 O-去烷基、芳环和侧链的短基化、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。 催化作用 — 需要分子氧和 NADPH。 酶的活性 — 受药物的诱导或抑制。

第五章 药物代谢 一、药物代谢酶系统 （二）非微粒体酶 肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 一、药物代谢酶系统 （二）非微粒体酶 肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。 催化: 在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合, 以及某些氧化、还原及水解反应。 非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。

第五章 药物代谢 一、药物代谢酶系统 (二) 非微粒体酶 非微粒体酶主要类型 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 一、药物代谢酶系统 (二) 非微粒体酶 非微粒体酶主要类型 细胞浆可溶部分酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。 线粒体酶系：胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 血浆中酶系: 酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。 消化道和消化道菌丛产生的酶：结合酶&还原酶。

第五章 药物代谢 二、药物代谢部位 肝脏： 高血流量&含有大部分代谢活性酶。 胃肠道： 水杨酰胺 , 60%  消化道粘膜中受到结合反应。 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 二、药物代谢部位 肝脏： 高血流量&含有大部分代谢活性酶。 胃肠道： 水杨酰胺 , 60%  消化道粘膜中受到结合反应。 利米特罗 , 硫酸化结合物占排出量的 50%, 而静脉注射给后仅占 2% 。 血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。

第五章 药物代谢 二、药物代谢部位 常见药物代谢酶及其存在部位 第二节 药物代谢酶与代谢部位 1. 混合功能氧化酶系 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 二、药物代谢部位 常见药物代谢酶及其存在部位 1. 混合功能氧化酶系 肝内质网, 氧化和还原反应。 2. 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网, 结合反应形成葡萄糖酸苷。 3. 醇脱氢酶 肝细胞液, 醇氧化反应。 4. 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体, 内源性胺类氧化脱胺  醛  氧化灭活。 5. 羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆 & 组织； 催化酯、硫酯和酰胺的水解。 6. 各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。

第五章 药物代谢 二、药物代谢部位 常见药物代谢酶及其存在部位 肠道内的菌丛 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 二、药物代谢部位 常见药物代谢酶及其存在部位 肠道内的菌丛 使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱 CO2, 生成亚硝胺和硫酸结合等反应。 Eg. 柳氮磺胺吡啶  5-ASA和磺胺吡啶。 5-氨基水杨酸: 抗炎和免疫抑制作用, 治疗溃疡性结肠炎的作用。

第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 三、首过效应与肝提取率 首过效应（first pass effect）：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。 口服药物 消化道 胃酸、消化酶 微生物产生的酶 代谢反应 药物代谢失活 吸收药物 门静脉 肝脏 肝脏药酶转化 组织结合,胆汁排出 进入体循环的原形药量更加减少

第五章 药物代谢 三、首过效应与肝提取率 避免首过效应方法 舌下 直肠下部给药 经皮给药的贴剂 经呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 三、首过效应与肝提取率 避免首过效应方法 舌下 直肠下部给药 经皮给药的贴剂 经呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片

第五章 药物代谢 三、首过效应与肝提取率 肝提取率 (extraction ratio) CA 和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 三、首过效应与肝提取率 肝提取率 (extraction ratio) CA 和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER: 指药物通过肝脏从门脉血清除的分数, 介于 0~1 之间。 ***

第五章 药物代谢 三、首过效应与肝提取率 影响肝提取率因素 肝血流量 药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合 未结合药进入肝细胞 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 三、首过效应与肝提取率 影响肝提取率因素 肝血流量 药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合 未结合药进入肝细胞 肝细胞内未结合药物进入胆汁 肝细胞内未结合药物被药酶代谢转化为代谢产物

第五章 药物代谢 三、首过效应与肝提取率 肝低提取率药物： 肝中等提取率药物： 肝高提取率药物： 第二节 药物代谢酶与代谢部位 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 三、首过效应与肝提取率 肝低提取率药物： 地西泮、洋地黄毒苷、 异烟肼、保泰松、苯妥英钠等； 肝中等提取率药物： 阿司匹林、奎尼丁、去郁敏、去甲替林等； 肝高提取率药物： 阿普洛乐、去甲丙咪嗪、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、普萘洛尔、哌替啶、水杨酰胺等。

第五章 药物代谢 三、首过效应与肝提取率 肝清除率 (Clh) ： 第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位 三、首过效应与肝提取率 肝清除率 (Clh) ： 单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉(单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度 (C) 的比值) , 单位是 mL / min 或 L/h 。 影响的因素: 肝血流量(Q)、肝内在清除率(CLint)和蛋白结合率。 ***

第五章 药物代谢 第一相反应 — 引入官能团，大多脂溶性药物经氧化, 还原, 水解生成极性基团。 第二相反应 第五章 药物代谢 第三节 药物代谢反应的类型 第一相反应 — 引入官能团，大多脂溶性药物经氧化, 还原, 水解生成极性基团。 第二相反应 — 结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。 ***

第五章 药物代谢 一、氧化反应 1、微粒体酶系的药物氧化 2、非微粒体酶系的药物氧化 第三节 药物代谢反应的类型 侧链烷基的氧化 第五章 药物代谢 第三节 药物代谢反应的类型 一、氧化反应 1、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 N-氧化、S-氧化 芳环、非芳环的羟化 脱氨基化、 脱硫作用 2、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 胺的氧化作用 嘌呤类的氧化作用 ***

第五章 药物代谢 二、还原反应 羰基的还原（由非微粒体酶催化） 硝基的还原（由微粒体酶催化） 偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化） 第五章 药物代谢 第三节 药物代谢反应的类型 二、还原反应 羰基的还原（由非微粒体酶催化） 硝基的还原（由微粒体酶催化） 偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）

第五章 药物代谢 第三节 药物代谢反应的类型 三、水解反应 酯的水解 酰胺的水解 酰肼的水解 羧酸

第五章 药物代谢 第三节 药物代谢反应的类型 四、结合反应 葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 甘氨酸结合 乙酰化 甲基结合

第五章 药物代谢 给药途径 给药剂量和剂型 药物的光学异构体特性 酶抑制和诱导作用 生理因素：年龄、性别、种族、疾病 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 给药途径 给药剂量和剂型 药物的光学异构体特性 酶抑制和诱导作用 生理因素：年龄、性别、种族、疾病 ***

第五章 药物代谢 一、给药途径的影响 血管内无肝脏首过作用 口服首过作用最强：肝脏、消化道 肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 一、给药途径的影响 血管内无肝脏首过作用 口服首过作用最强：肝脏、消化道 肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。

第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 一、给药途径的影响

第五章 药物代谢 一、给药途径的影响 I.V. 原形药物 70% ~ 90% 特布他林 oral 硫酸结合物 70% i.p 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 一、给药途径的影响 特布他林 I.V. 原形药物 70% ~ 90% oral 硫酸结合物 70% (支气管扩张药) 丙咪嗪 i.p 脑：丙咪嗪  去甲基丙咪嗪 i.m 脑：丙咪嗪 (抗抑郁药) 异丙基肾上腺素(支气管哮喘) 静脉给药:雾化吸入:口服给药 = 1:20:1000

第五章 药物代谢 二、给药剂量和剂型的影响 1. 剂量对代谢的影响 代谢反应 药物 酶 活力和数量 饱和现象 血药浓度异常升高 中毒反应 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 二、给药剂量和剂型的影响 1. 剂量对代谢的影响 代谢反应 药物 酶 活力和数量 饱和现象 血药浓度异常升高 中毒反应

第五章 药物代谢 二、给药剂量和剂型的影响 1. 剂量对代谢的影响 第四节 影响药物代谢的因素 口服不同剂量阿司匹林后 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 二、给药剂量和剂型的影响 1. 剂量对代谢的影响 口服不同剂量阿司匹林后 原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度

第五章 药物代谢 二、给药剂量和剂型的影响 2. 剂型对代谢的影响 第四节 影响药物代谢的因素 口服不同剂型水杨酰胺1g 后 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 二、给药剂量和剂型的影响 2. 剂型对代谢的影响 口服不同剂型水杨酰胺1g 后 硫酸结合物的尿中排谢量 剂 型 硫酸结合物（剂量 %） 溶液剂 29.7 混悬剂 31.8 颗粒剂 73.0

第五章 药物代谢 三、药物的光学异构体对药物代谢的影响 第四节 影响药物代谢的因素 不同的异构体 不同的药理活性和副作用 酶及药物受体 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 三、药物的光学异构体对药物代谢的影响 不同的异构体 不同的药理活性和副作用 酶及药物受体 具有立体选择性 常用的具有光学异构体的药物 阿托品 双异丙吡胺 心得安 妥卡律 美托洛尔 溴苯那敏 抗敏胺 纳多洛尔 阿替洛尔 特布他林 可卡因 麻黄素 吗 啡 维拉帕米 甲状腺素 华法林 布洛芬 普洛帕芬 氧氟沙星 利他林

第五章 药物代谢 四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响 （一）酶抑制作用 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响 （一）酶抑制作用 某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致药理活性及毒副作用增强。 不可逆：不可逆的抑制细胞色素 P450的活性。 eg. 乙炔雌二醇、烘诺酮、安体舒通、三氟乙烯醚、速可巴比妥、二烯丙巴比妥、烯丙异丙乙烯腺、乙氯戊烯炔醇、二硫化碳和丙基硫脲嘧啶。 可逆性：b-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯 (SKF-525A) 和细胞色素分子紧密结合, 竞争性抑制药物的代谢。

第五章 药物代谢 四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响 （一）酶抑制作用 临床常见的代谢抑制剂 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响 （一）酶抑制作用 临床常见的代谢抑制剂 氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松、乙酰苯胺等。 氯霉素抑制肝微粒体酶  抑制甲苯磺丁脲的代谢  低血糖 西咪替丁抑制普萘洛尔代谢  明显的心动过缓。

第五章 药物代谢 四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响 （二）酶诱导作用 给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，降低大多数药物的药理作用。 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响 （二）酶诱导作用 给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，降低大多数药物的药理作用。 对于通过代谢产生活性的前体药物，则由于酶诱导作用，使药理作用加快、加强或产生毒性。

第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响 （二）酶诱导作用

第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响

第五章 药物代谢 五、生理因素的影响 1. 年龄：儿童和老人代谢能力低。 2. 性别：雄性代谢能力强于雌性。 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 五、生理因素的影响 1. 年龄：儿童和老人代谢能力低。 2. 性别：雄性代谢能力强于雌性。 3. 种属和个体差异：遗传学因素。 4. 饮食：糖、蛋白质和脂肪，金属元素，维生素。 5. 疾病

第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 五、生理因素的影响 1. 年龄：

第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 五、生理因素的影响 2. 性别：

第五章 药物代谢 五、生理因素的影响 3. 种属和个体差异： （种属） 不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 五、生理因素的影响 3. 种属和个体差异： （种属） 不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。 羟基保泰松的代谢速度人与狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。 苯丙胺的代谢：大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。

第五章 药物代谢 五、生理因素的影响 3. 种属和个体差异： （个体） 给与相同剂量同种药物，出现药理效应的显著差别。 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 五、生理因素的影响 3. 种属和个体差异： （个体） 给与相同剂量同种药物，出现药理效应的显著差别。 Eg. 给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。 普遍认为绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素决定的。

第五章 药物代谢 五、生理因素的影响 4. 饮食： 饮食中的蛋白质对药物代谢活性有重要影响。 第五章 药物代谢 第四节 影响药物代谢的因素 五、生理因素的影响 4. 饮食： 饮食中的蛋白质对药物代谢活性有重要影响。 禁食、低蛋白或无蛋白食物可使P450以及NADPH-细胞色素C还原酶的活性降低。 高蛋白食物—药物代谢酶活性明显增加。 脂肪或维生素缺乏—药物代谢酶的活性降低。

第五章 药物代谢 一、前体药物类制剂的设计 前体药物 活性成分 产生疗效 5-FU：FT-207(喃氟啶，脂溶性 ） 第五章 药物代谢 第五节 药物代谢与制剂设计 一、前体药物类制剂的设计 前体药物 活性成分 产生疗效 5-FU：FT-207(喃氟啶，脂溶性 ） FD1（双喃氟啶，脂溶性 ） 代谢

第五章 药物代谢 一、前体药物类制剂的设计 例：氢化可的松琥珀酸钠（增大水溶性） 红霉素硬脂酸酯（减少胃酸分泌） 第五章 药物代谢 第五节 药物代谢与制剂设计 一、前体药物类制剂的设计 例：氢化可的松琥珀酸钠（增大水溶性） 红霉素硬脂酸酯（减少胃酸分泌） 倍氟美松戊酸酯（增加皮肤透过） 丙酸睾丸酮（延长作用时间）

第五章 药物代谢 二、药物代谢的饱和现象和制剂设计 第五章 药物代谢 第五节 药物代谢与制剂设计 二、药物代谢的饱和现象和制剂设计 原理：通过增大给药剂量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。 例：左旋多巴 左旋多巴肠溶泡腾片

左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数（n=6）, *p<0.05 第五章 药物代谢 第五节 药物代谢与制剂设计 二、药物代谢的饱和现象和制剂设计 左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数（n=6）, *p<0.05

第五章 药物代谢 三、药酶抑制剂与制剂设计 例：左旋多巴 + 脱酸酶抑制剂 复方片剂 脱酸酶抑制剂： 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼 第五章 药物代谢 第五节 药物代谢与制剂设计 三、药酶抑制剂与制剂设计 例：左旋多巴 + 脱酸酶抑制剂 复方片剂 脱酸酶抑制剂： 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼

第五章 药物代谢 第五节 药物代谢与制剂设计 三、药酶抑制剂与制剂设计

第五章 药物代谢 四、药物代谢和机型改革 有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度。 第五章 药物代谢 第五节 药物代谢与制剂设计 四、药物代谢和机型改革 有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度。 例：硝酸甘油-舌下片、软膏剂、贴片

第五章 药物代谢 一、体外法 二、在体法 （一）肝灌流法 （二）肝切片法 （三）肝微粒体法 （四）肝细胞培养法 （一）药物探针法 第五章 药物代谢 第六节 药物代谢研究方法 一、体外法 （一）肝灌流法 （二）肝切片法 （三）肝微粒体法 （四）肝细胞培养法 二、在体法 （一）药物探针法 （二）体内指标法