免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency 重庆医科大学 儿科学院 王墨 赵晓东

内 容 免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 免疫缺陷病(PID)

免疫基础理论 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应

免疫基础理论 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应

免疫基础理论 免疫的本质：识别自身，排除异己 抗 感 染 清除衰老、死亡和损伤细胞 维持自身稳定 识别、清除突变细胞 免疫监视功能

免疫基础理论 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应

免疫基础理论 免疫系统的组成 免疫器官和组织 免疫细胞 免疫活性分子

免疫器官和组织 中枢免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴细胞分化成熟的场所 外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞定居、免疫 应答的场所 免疫基础理论 免疫器官和组织 中枢免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴细胞分化成熟的场所 外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞定居、免疫 应答的场所

免疫细胞及发育 BM TH1 CD4+ PT T TH2 CD8+ SC SL CTL IgM B IgG Plet IgA IgE THYRUM Epi. CD3+ IFN-γ、IL-2 BM PT T IL-4 、5 SC SL B Plasma IgM IgA IgG IgE CD19+ CD20 + ProB PreB CFU RBC MØ Plet PMN

免疫基础理论 免疫活性分子 细胞因子（由免疫细胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫细胞表面） -- 粘附分子 -- 各种受体 -- 其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）

免疫基础理论 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应

免疫基础理论 免疫反应 : 免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程 免疫反应类型 特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行 非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）

免疫基础理论 免疫反应过程： 抗原 第一阶段 抗原提呈 (APC→TH) 第二阶段 淋巴细胞增殖 (T、B) 第三阶段 免疫效应 CTL、NK、ADCC、补体、PMN 第三阶段 免疫效应 第四阶段 淋巴细胞凋亡

MHCII CD4 TCR CD3 巨噬细胞 T 细胞 Ag 抗原提呈

T B T、B细胞的相互作用 IgM IgG Ag IgA IgE I L-4 I L-5 I L-6 B7 CD40L CD40 TCR MHC B7 Receptors T、B细胞的相互作用

免疫反应 Ag ADCC Ag B Tr1 Ab TH0 免疫复合物 TH3 TH1 TH2 CTL 活化补体 内皮细胞 成骨细胞 破骨细胞 IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17 Ag B MØ IL-1，IL-6，TNF ADCC IL-10 IL-4 Tr1 IL-12, IL-18 Ab IL-1 IL-1 TH0 Ag 免疫复合物 TH3 TH1 TH2 IL-2 IFN CTL 活化补体 内皮细胞 成骨细胞 破骨细胞 成纤维细胞 肥大细胞 嗜酸细胞 NK PMN 炎症反应 炎症因子

T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T 宿主免疫反应 抗原提呈 淋巴细胞增殖 清除抗原 淋巴细胞凋亡 恢复正常 Pathogen Pathogen T T T Mφ Mφ T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T 淋巴细胞凋亡

免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的： －保证适当的免疫反应，以清除抗原， －阻止过分的炎症反应

小儿免疫系统发育及特点 T淋巴细胞及细胞因子 B淋巴细胞及免疫球蛋白 单核/巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC) 中性粒细胞 补体

小儿免疫系统发育及特点 T淋巴细胞及细胞因子 胸腺：是T细胞分化成熟的场所 T细胞 胚胎第6周时，由第3、4 咽囊上皮细胞发育而来 出生时与体重之比最大，青春期后开始萎缩 T细胞 出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力 CD40L ↓, CD28表达 ↓,辅助B细胞合成和转化Ig的能力受限 CD45RO+T细胞↓, CD45RA+T细胞↑(97%) IL-4 ↓, IFN-γ ↓ Th2细胞功能较Th1细胞占优势 T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关,随着抗原的反复刺激,T细胞的功能逐渐增强

小儿免疫系统发育及特点 B淋巴细胞及免疫球蛋白 骨髓 B细胞 B细胞成熟的场所 足月新生儿B细胞数量略高于成人 Th细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的 B细胞5岁时达成人水平 免疫球蛋白（Ig） 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类

小儿免疫系统发育及特点 IgG 唯一能通过胎盘的Ig 胎儿自身产生IgG的能力差 脐血IgG大于或等于母体水平；早产儿较低 出生后3~4个月最低，8-10岁接近成人水平 来自母体的IgG在生后数月内防止感染起着重要作用 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染

g / L 14 12 10 8 6 4 2 Total IgG Baby IgG 0.6 Maternal IgG 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms 生后9月内血清IgG动态变化

小儿免疫系统发育及特点 IgM 不能通过胎盘 个体发育最早的免疫球蛋白 胚胎第12周即能合成，新生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后3~4月为成人的50%，1岁时为75%，于6~8岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染

小儿免疫系统发育及特点 IgA IgD、IgE 不能通过胎盘 个体发育最迟,12岁达成人水平

g / L 14 12 10 8 6 4 2 IgG IgA IgM 1.8- 0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs 免疫球蛋白的个体发育

小儿免疫系统发育及特点 单核/巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC) 中性粒细胞 由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生 数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细 胞减少 辅助因子缺乏,趋化、粘附吞噬、杀菌细胞功能 暂时性低下，易发生化脓性感染

小儿免疫系统发育及特点 补体系统 不能通过胎盘，胎儿期已合成 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人

小儿免疫系统发育及特点 小结 出生时免疫细胞及其生物学功能 已发育成熟，新生儿时期暂时性 免疫功能低下主要是由于在宫内 未接触抗原之故。

免疫缺陷病 定义: 由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷 基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 环境因素相关: 继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID) 或 免疫功能低下（immunocompromise ） 获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)

原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 几种常见的PID PID的实验室筛查*和诊断

原发性免疫缺陷病—概述 定义 发病率 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫 细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。 发病率 已发现有120种 总发病率不清，估计为1:10000 我国累计病例估计3~6万例

原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* 几种常见的PID PID的实验室筛查*和诊断

原发性免疫缺陷病-病因 病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失 宫内因素：感染 风疹病毒 CMV

原发性免疫缺陷病-分类 命名原则 以往以发现疾病的人名或地名来命名 现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名 Bruton 病 →X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型 无丙种球蛋白血症 →严重联合免疫缺陷病 （ Severe combined ID，SCID ) WAS →湿疹血小板减少伴免疫缺陷

1999年国际免疫协会分类 1．特异性免疫缺陷病 　　　　　联合免疫缺陷病 　　　　　以抗体缺陷为主的免疫缺陷 　　　　　Ｔ细胞缺陷为主的免疫缺陷病 　　　　　伴有其他特征的免疫缺陷病 ２．免疫缺陷病合并其它先天性疾病 ３．补体缺陷 ４．吞噬功能缺陷

原发性免疫缺陷病的构成比: 补体缺陷 2% 吞噬细胞缺陷 18% T细胞缺陷 10% 50% 抗体缺陷 20% T细胞/B细胞联合缺陷

原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 几种常见的PID PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断

几种常见的免疫缺陷病 1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病） 2.联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID） 3.伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD)

几种常见的免疫缺陷病 —抗体缺陷病 1.X连锁无丙种球蛋白血症 （XLA，Bruton 病） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XL Xq21.3-～22, Btk基因突变 Btk：Bruton酪氨酸激酶 前B细胞不能发育为成熟B细胞

BM TH1 CD4+ PT T CD8+ TH2 SC SL IgM B IgG Plet IgA ProB CFU MØ PMN RBC PreB PT T B CD8+ Plasma CD4+ TH1 TH2 IgM IgA IgG THYRUM Epi. BM CD3+

—抗体缺陷病 1.X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病） 仅见于男孩，生后4~12个月开始出现感染症状 反复、严重的细菌感染，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及 外周血缺乏B细胞和Ig 成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低， 同族血凝素缺如 缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体

—抗体缺陷病 2.选择性IgA缺乏症：最常见的PID 发病率 白种人：1/223~1/1000 日本：1/18500 我国：1984~1990年SIgAD患病率0.24‰ 常显/常隐遗传,男女都可发生 B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA分泌型IgA 可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、IVIG出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好

—联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID） AR/X连锁遗传 发病早，病情重，常于1~2岁内死亡 临床表现 频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染 易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染 可发生致死性疫苗病 处于GVH高危状态 全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小 实验室检查 外周血T、B细胞数量均显著降低 血清Ig水平低或缺如 几乎全无细胞免疫功能

—伴其他典型表现的免疫缺陷病 1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （WAS） X-连锁隐性遗传（Xp11.22) WASP基因突变 发病率：1/10万~1/20万 临床表现 出血倾向 湿疹 感染 其他 实验室检查 B细胞数量增多，T细胞数量明显减少 IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低 缺乏皮肤迟发性超敏反应 血小板减少,体积小　　

—伴其他典型表现的免疫缺陷病 2.胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 多为散发，也可呈AD遗传 咽腭弓复合畸形 胸腺发育不全 低毒力、机会性病原体感染 易发生GVH 低钙血症：不易纠正的低钙抽搐 先天性心脏病 面部畸形 T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常 胸片胸腺影消失

胸腺发育不全—特殊面容 面部较长 球形鼻尖 颧骨扁平 腭裂 耳廓发育不全

—吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD) AR/XL，发病率1/25万 吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率﹤1%

—补体缺陷 补体缺陷： 大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病 C3缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎

原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 几种常见的PID PID的实验室筛查*和诊断

原发性免疫缺陷病-临床表现 共同临床表现 反复感染 自身免疫疾病 易患肿瘤

原发性免疫缺陷病-临床表现 反复感染-是最常见的表现 特点: 反复 严重 持久 感染的部位： 呼吸道、胃肠道、皮肤、全身 以呼吸道最常见

原发性免疫缺陷病-临床表现 病原体 抗体缺陷——G+菌化脓性感染 T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染 　补体成分缺陷——奈瑟菌属 　中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌 多重、机会感染多

原发性免疫缺陷病-临床表现 感染的时间： T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，6~12月后发病 感染的治疗： 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效

原发性免疫缺陷病-临床表现 自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等 肿瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见

原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* 几种常见的PID PID的实验室筛查和诊断

原发性免疫缺陷病-诊断 病史 体检和X线 感染史 发病年龄 过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH 其他临床特征 家族史：家谱调查 皮肤 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线：胸腺

初筛 再筛 特殊检查 原发性免疫缺陷病的筛查 B细胞缺陷 血清Ig测定 B细胞计数 B细胞标记检测 血型抗体 IgG亚类测定 淋巴结活检 ASO 血清特异性抗体测定(百白破) 体外Ig合成 基因分析 T细胞缺陷 外周血淋巴细胞计数 T细胞及亚群计数 T细胞标记测定及细胞活性测定,IL及受体 X线:胸腺影 T细胞功能测定:增殖反应 活检 迟发型皮肤超敏反应 HLA定型、染色体分析 基因突变分析 吞噬细胞缺陷 WBC计数：PMN ＮＢＴ 功能测定：移动或趋化；吞噬或杀菌 功能：粘附分子、酶活性测定基因突变分析 补体缺陷 ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ４ 其他补体成分测定及其功能 补体旁路、功能测定 原发性免疫缺陷病的筛查

原发性免疫缺陷病-筛查 B细胞检测 血清Ig量测定* 总Ig <4g/L, IgG <2 g/L提示缺陷 抗体检测* 天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM） ASO、嗜异凝集素： （ IgG ） 抗体反应（白喉/破伤风疫苗） B细胞计数（CD19、CD20）

原发性免疫缺陷病-筛查 T细胞检测 外周血淋巴细胞计数* <1.5X109/L提示T细胞减少 迟发皮肤超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8） T细胞功能检测

原发性免疫缺陷病-筛查 吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数 <1.0X109/L,中性粒细胞减少症 硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后﹥90%，CGD<1%

原发性免疫缺陷病-筛查 补体检测 血清C3含量测定 总补体溶血力(CH50)测定 原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞 正常值：50~100u/ml

基因诊断 慢性肉芽肿病(CYBB) 备解素缺陷（PFC） 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP) 严重联合免疫缺陷病（IL-2RG） X-连锁无丙种球蛋白血症（btk） X-连锁 淋巴增生性疾病 (XLP） X-连锁高IgM血症（CD40L） 22.3 22.2 21.1 21 11.4 11.3 11.2 12 13 22 23 24 25 26 27 28 p q 基因诊断 严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）

原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* 几种常见的PID PID的实验室筛查*和诊断

原发性免疫缺陷病-治疗 一般治疗 预防和治疗感染 保护性隔离 预防用药 用杀菌剂,疗程和剂量大 心理学支持 鼓励正常的学习和生活 严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止GVH 选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品

原发性免疫缺陷病-治疗 替代治疗 静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症 高效价免疫血清球蛋白(SIG) 血浆: 用于严重感染及预防 血浆: 输注白细胞: 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-γ 酶:

原发性免疫缺陷病-治疗 免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗 (尚处于探索阶段) 干细胞移植

原发性免疫缺陷病-预防 遗传咨询:检出致病基因携带者，给遗传学指导; 产前检查:对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再 次怀孕者;

继发性免疫缺陷（secondaryID，SID） 定义：由于后天因素导致的免疫系统暂时性功能障碍 最常见的免疫缺陷病 由于环境因素所致（感染、药物、营养不良、 外科、年龄等） 免疫系统广泛受累 (T, B,NK, PMN,M) , 但明显不如原发性免疫缺陷病严重 最常见临床表现：反复呼吸道感染 治疗原则： 治疗原发病，去除诱因

继发性免疫缺陷（secondaryID，SID） 继发性免疫缺陷病的诱因 ■ 营养不良 维生素和微量元素缺乏 蛋白质-热能营养不良 ■ 遗传代谢性疾病 染色体异常 (21-三体综合征），尿毒症，糖尿病， 蛋白质丧失性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩， 镰状细胞贫血 ■ 肿瘤和血液病 ■感染 ■早产儿和未成熟儿

继发性免疫缺陷（secondaryID，SID） 营养紊乱 肿瘤 自身免疫性疾病 免疫功能低下 反复感染

总 结 免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复 慢性感染； 确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查； 原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治 总 结 免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复 慢性感染； 确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查； 原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治 疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗 继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷 病, 去除病因后免疫功能即可恢复。