糖尿病肾病的 诊治策略 吉林大学第一医院 刘 青

糖尿病肾病（Diabeticnephropathy，DN）是 指糖尿病所致的肾脏疾病，DN现已成为ESRD的 第一位病因。 临床主要表现为持续性蛋白尿， 病理主要表现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛 细血管基底膜增厚。 DN中高血压发生率很高，晚期DN伴有持续、 顽固的高血压。高血压与肾功能的恶化有关。 在临床期DN后，出现不同程度的水肿.

DN血糖控制困难/胰岛素抵抗，血脂代谢 紊乱; 心血管并发的致残率及死亡率高; 常合并贫血、营养不良，内科治疗困难。 预后较差，常较快进展为肾功能不全、尿 毒症。合并肾病综合征和高血压的患者预 后更差。 死因以心血管事件和尿毒症为主。

为了与现有的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）概念相统一，2007年美国糖尿病及 慢性肾脏病临床实践指南建议: 用糖尿病肾脏疾(DiabeticKidneyDisease，DKD) 替代“ 糖尿病肾病”diabeticnephropathy, DN）。 DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变，如 果肾脏穿刺病理检查证实则称为“ 糖尿病肾小球病 变”（diabetic glomerulopathy）。。

病因和发病机制 高血糖造成肾脏血流动力学改变是DN早期的 重要特点， 表现为高灌注[肾血浆流量(RPF)过高]、高 压力、高滤过; 高灌注的后果: (1)蛋白尿生成; (2)肾小球 毛细血管切应力改变形成病变; (3)局部RAS 兴奋; (4)蛋白激酶C ( PKC) 、血管内皮生 长因子(VEGF)等基因进一步激活。

病因和发病机制 导致高灌注的原因: 扩张入球小动脉的活性物质(包括前列腺素 、NO、心钠素等)过多或作用过强; 肾小管、肾小球反馈( TGF)失常; 肾髓质间质压力过低。近来认为,近端肾小 管中钠、葡萄糖协同转运过强使钠盐在该处 过度重吸收是发病的关键。

病因和发病机制 目前认为氧化应激是重要的共同机制，最 终均通过激活一些重要信号分子(包括ERK 、P38、JNK/SARK以及NF2κB 等)造成肾 脏损害。 这些机制也同时参与了胰岛素抵抗及β细胞 功能失常的机制形成。 TGF-β是参与DN细胞外基质积聚、肾脏细 胞肥大等最关键的因子。

病因和发病机制 葡萄糖的毒性效应 慢性高血糖时，过剩的葡萄糖与循环中的 游离氨基酸及组织蛋白结合（非酶糖化）， 形成晚期糖基化终末产物（AGEs)促使系膜细 胞合成更多的细胞外基质（ECM)，导致内皮 细胞，系膜细胞的结构及功能的改变。

DN诊断线索和建议包括两个要点： 【糖尿病肾病诊断要点】 ① 糖尿病者伴有大量蛋白尿应考虑DKD。 2型糖尿病伴糖尿病视网膜病变者出现微量白蛋白尿 应考虑DKD。 若诊断不明确，如眼底病变与蛋白尿不平行，或伴有血 尿，或伴有其他肾外的表现，则需要做肾组织活检便于了 解病变情况。

【糖尿病肾病诊断要点】 微量白蛋白尿仍是早期诊断糖尿病肾脏疾病的唯一 指标，也是评判危险因素的重要指标。 只要尿微量白蛋白超过正常范围，就是糖尿病CKD 的患者。 它反应全身血管内皮功能损害程度，因此既是心血 管事件的独立危险因素，也是心血管事件的独立死 亡危险因素。 但仅凭一次微量白蛋白尿结果就诊断是不可取的。 应在3～6个月内多次复查尿微量白蛋白，开始时可 能有波动，但最终体现为持续性微量白蛋白尿。

检测微量白蛋白尿3 种方法： ① 2 4 小时尿白蛋白测定： 3 0 mg/24 h ～299 mg/24 h，为微量白蛋白尿； ② 尿白蛋白排泄测定： 20 μg/min ～199 μg/min，为微量白蛋白尿 ≥ 200 μg/min，为大量蛋白尿。 ③ 随机尿白蛋白/肌酐比值 2007年ADA推荐即时尿标本的白蛋白/肌酐比值， <30 μg/ mg为正常、 30～299 μg/mg为微量白蛋白尿 ≥300 μg/mg为大量白蛋白尿。

临床分期 1型DN，自然病史比较清楚，分为5期。 Ⅰ期，肾小球高滤过期； Ⅱ期，正常白蛋白尿期； Ⅲ期，微量白蛋白尿期， 尿白蛋白/肌酐比值为30～299 μg/mg ， 或尿白蛋白3 0 ～299 mg/24 h ； Ⅳ期，临床DN期， 尿白蛋白/肌酐比 ≥ 300 μg/mg ，或 尿白蛋白 ≥ 300mg/24，或 尿蛋白总量 ≥ 0.5g/d Ⅴ期，肾功能衰竭期。

临床分期 1型DN，自然病史比较清楚， Mogensen将其分为5期。

糖尿病肾脏疾病的临床特点： 早期处于高滤过、高代谢状态，很少肌酐升高。但是肌酐处 于正常高限时肾功能损伤已经至少50%以上。一旦出现肌酐 升高，肾脏损害进行性加重。因此，不能单靠肌酐水平进行 肾功能评估，应做肾小球滤过率（GFR）的评估。 出现微量白蛋白尿后，尿蛋白排泄逐步增加，一旦出现显性 蛋白尿病程不可逆转，迅速出现视网膜病变和肾功能受累。 糖尿病肾病的浮肿出现早，对利尿剂治疗延迟反应。 糖尿病肾脏疾病患者即使进入终末期，其肾脏体积一般不会 缩小。

【治疗方案与原则】 1．调整生活方式包括减肥、禁烟和加强体育 锻炼。 2.控制蛋白摄入，推荐摄入0.8g/(kg•d)； 3.严格控制血糖，HbA1C的目标值<7%； 4.严格控制血压，目标值<130/80mmHg； 5.纠正血脂紊乱； 6.其他药物治疗 7．透析、移植治疗 8．避免或减轻DN的危险因素

一、低蛋白饮食 【治疗方案与原则】 从临床DN期开始实施低蛋白饮食治疗， 肾功能正常的患者，饮食蛋白入量为每天 0.8g/kg； 出现GFR下降后，蛋白入量为每天（0.6～0.8） g/kg。 蛋白质来源中优质动物蛋白占50%～60%。 如每日蛋白摄入量≤0.6g/kg，应适当补充α酮 酸制剂。 生长发育期、妊娠或合并有肝病者不宜过度限 制蛋白。

在实行低蛋白、尤其极低蛋白饮食治疗时, 同时 补充复方α酮酸。 低蛋白饮食加复方α酮酸治疗有如下益处: (1) 减轻氮质血症,改善代谢性酸中毒。 (2) 补充机体必需氨基酸,改善蛋白质代谢。 (3) 减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢。 (4) 提高脂酶活性,改善脂代谢。 (5) 降低高血磷,改善低血钙, 减轻继发性甲状旁腺功能亢进。 (6) 减少蛋白尿排泄,延缓CKD 进展。

二、严格控制血糖 【治疗方案与原则】 降糖措施除:饮食治疗,药物和胰岛素治 疗。 应尽早使用胰岛素，可以有效控制血糖 且无肝肾损害。 肾功能不全时宜选用短效胰岛素为主， 以防止胰岛素在体内蓄积发生低血糖。

三、严格控制血压 【治疗方案与原则】 严格控制血压在130/80mmHg以下， 合并明显蛋白尿（>1g/d）和肾功能不全的患者应 控制在125/75mmHg。 DN的降压治疗，首选血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。 肾功能衰竭的DN患者，高血压的治疗可选用长效 的钙拮抗剂、利尿剂及β-受体阻滞剂。

四、纠正血脂紊乱 【治疗方案与原则】 糖尿病患者应积极纠正血脂紊乱， 血脂控制目标为:总胆固醇<4.5mmol/L，低密度 脂蛋白<2.5mmol/L。 在药物选择上，如以血清胆固醇增高为主，则宜 用他汀类；而以甘油三酯升高为主则宜选择贝特 类降脂药。

五、其他药物治疗 【治疗方案与原则】 ①糖基化终末产物(AGEs)抑制剂:维生素B6等； ②蛋白激酶C-β抑制物:ruboxistaurin等； ③肾素抑制剂--阿利吉仑； ④醛固酮拮抗剂--螺内酯； ⑤抗凝及抗血小板集聚：硫酸氢氯吡格雷、双嘧达莫、舒 洛地特等； ⑥抗氧化剂:维生素E、维生素C等； ⑦微循环保护剂:前列腺素E等； ⑧中药:黄芪、大黄、冬虫夏草、葛根素等一些中药对改善 DN患者的肾脏功能和一般状况部分有效，可根据患者情况 选择使用。

【治疗方案与原则】 六、透析、移植治疗 对于已进入慢性肾衰竭的患者，治疗原则 是尽早给予促红细胞生成素纠正贫血； 尽早进行透析治疗，GFR降至15ml/min时 应开始透析，提高生活质量，改善预后。 透析方式包括腹膜透析和血液透析。 有条件的DN慢性肾衰竭患者，可行肾移植 或胰～肾联合移植。

七、避免或减轻DN的危险因素 【治疗方案与原则】 应尽量避免使用肾毒性药物：如 造影剂、氨基糖甙类抗生素以及 含有马兜铃酸的中草药等， 注意防治脱水和各种感染。

高血压肾病 是原发性高血压导致的肾脏损害，也称为 高血压肾损害，为西方国家导致ESRD的第 二位疾病，我国发病率也在日益增多。 病变主要累及肾脏入球小动脉、小叶间动 脉和弓状动脉。 根据临床表现和病理改变不同，分成良性 高血压肾硬化症和恶性高血压肾硬化症。

高血压肾病 可长时间没有任何症状， 而一旦出现肌酐水平增高、微量白蛋白尿等肾 损害临床特征时，发生心血管事件、ESRD和猝 死的危险明显增高。 早期发现高血压肾病，严格控制血压、降低微 量蛋白尿的药物治疗可延缓肾病进展。 筛查和干预高血压肾病对减少心血管事件和 ESRD有重要意义。

良性高血压肾硬化症： ①长期高血压病史，常在5～10年以上。进展缓慢， 血压与肾损害呈平缓的线性关系； ②病理改变为肾脏小动脉硬化、继发性肾实质缺血性 病变。 ③早期表现为肾小管功能的损害，如夜尿增多、尿 NAG及2微球蛋白增高等，部分存在轻-中度蛋白尿， 以及肾功能进行性减退。 ④伴有高血压的其他靶器官损害，如高血压眼底血管 病变（可见小动脉痉挛、狭窄，很少出现出血和渗出 ）、心室肥厚及脑卒中史等。

恶性高血压肾硬化症 恶性高血压（血压迅速增高，舒张压＞130mmHg， 并伴Ⅲ或Ⅳ级高血压视网膜病变）。 恶性肾硬化进展迅速，血压与肾损害之间呈非常陡 峭的线性关系。 肾脏损害为蛋白尿（亦可有大量蛋白尿）、镜下血 尿（甚至肉眼血尿）、管型尿；肾功能进行性恶化 ，甚至进入终末期肾衰竭。 其它脏器损害，如心衰、脑卒中、眼底损害，甚至 突然失明等。

高血压肾病肾小管功能的监测 肾小管重要功能之一是浓缩稀释尿液。尿比 重测定和尿渗量测定均可作为测定尿液浓缩 或稀释的指标。 高血压肾病患者常有夜尿增多,尿渗 透压及尿比重降低。 尿中NAG酶活动性增高是近端肾小管损伤的 标志，尿β2微球蛋白增加。

心脑血管疾病和缺血性下肢血管病及神经病变 高血压肾病 糖尿病肾病 原发病程 较长，多在5-10年以上 1型DM较长，2型隐匿 临床特点 早期以肾小管功能损害、夜尿增多为主 蛋白尿为主 尿蛋白 轻到重度 尿蛋白量大 视网膜病 高血压眼底改变和动脉硬化 糖尿病眼底改变 合并疾病 左心室肥厚、心力衰竭，脑卒中 心脑血管疾病和缺血性下肢血管病及神经病变 肾脏病理 肾脏小动脉硬化、继发性肾实质缺血性病变 渗出性病变和结节病理改变

高血压肾病治疗措施 严格控制血压； 降低蛋白尿； 加强生活方式改变的教育； 要严格限制钠盐的摄入； 减轻体重和戒烟; 要加强控制伴随的其他危险因素,如调脂治 疗,抗血小板治疗和纠正胰岛素抵抗等。

高血压控制目标值： 2007年欧洲高血压学会及欧洲心脏病学会 （ESH/ESC）“动脉高血压治疗指南”规定 高血压病人未合并糖尿病且无心、脑、肾并发症时 ，血压应降达140/90mmHg，能耐受者可更低； 合并糖尿病或出现高血压心、脑、肾并发症时，血 压应降低达130/80mmHg以下； 尿蛋白>1g/d，血压应125/75mmHg以下 。

降压药物选择： 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素 II受体阻断剂（ARB）、利尿剂、钙通道阻断剂 (CCB)及β-受体阻滞剂均可以作为一线降血压药 物使用， ACEI、ARB可作为治疗高血压肾损害的首选药物。 上述药物仍不能有效控制高血压时，还能配合应 用其他降压药物（如α-受体阻滞剂、血管扩张药 及中枢降压药等）。

降压药物选择： 一些研究显示在同等降低血压的前提下各种降压药物 对延缓肾脏病变的进展影响可能完全一致。 但在正常血糖高血压病患者使用ACEI对减少蛋白尿 、延缓肾病进展有利。 临床试验证明ACEI和ARB能防止或改善糖尿病肾病 发生和发展，对合并糖尿病的高血压患者尤为有效。 应特别强调，研究一致显示ACEI和ARB显著减少蛋 白尿的作用明显优于其他类型的降压药物。

降压药物选择： ACEI/ARB： 服药期间应密切监测SCr，如升高＞30%，应考虑减 量，并检查引起肌酐升高的原因，当SCr水平升高＞ 50%时需及时停药。 肾功能不全患者服药期间应密切监测血钾，如果血钾 水平大于5.5mmol/L，应减少ACEI/ARB剂量或停药。 双侧肾动脉狭窄应禁用ACEI/ARB。

降低蛋白尿治疗 蛋白尿和高血压肾脏损害的进展密切相关,因此 降低蛋白尿治疗应高度重视。 心血管事件链和肾病事件链密切相关，需进行 心、肾联合保护，特别是降低微量白蛋白尿水 平，将这些疾病的预防进行整合，以期同时预 防高血压和糖尿病的进展，减低心血管危险。

降低蛋白尿治疗 ACEI和ARB 限制蛋白质饮食是治疗CKD、特别是慢性肾衰 的重要环节。高血压肾病患者采用低蛋白饮食 可以减少蛋白尿和防止肾功能的进一步损害。 他汀和普罗布考 中药 某些药物还在探索中,尚未有一致结论。

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