第十章 细胞外基质及其与细胞的相互作用 (Extracellular Matrix , ECM) Typical Extracellular matrix 山东大学医学院细胞生物学研究所 山东大学医学院细胞生物学研究所

第一节 细胞外基质的主要组成成分 定义: ◆分类∶ ●氨基聚糖与蛋白聚糖 （glycosaminoglycan GAG，proteoglycan PG） ●胶原和弹性蛋白（collagen，elastin） ●非胶原性黏合蛋白（non-collagen glycopreteins ） 粘着成分，如纤连蛋白和层粘蛋白

细胞与细胞外基质

一、氨基聚糖与蛋白聚糖 （glycosaminoglycan GAG，proteoglycan PG） （一）氨基聚糖 ◆结构： 由重复的二糖单位聚合而成不分支的长链状多糖。 氨基己糖（N—乙酰氨基葡萄糖，N—乙酰氨基半乳糖） 糖醛酸（葡萄糖醛酸，艾杜糖醛酸） ◆ 透明质酸(hyaluronic acid，HA)          （1）组成：N—乙酰氨基葡萄糖 + 葡萄糖醛酸 （2）作用： a、赋予组织一定的抗压性； b、利于细胞的迁移及增殖。

（二）蛋白聚糖(Proteoglycan，PG) 1. 分子结构 单体 = 核心蛋白质 + GAG PG = 若干个单体以非共价键被连接蛋白质与HA相结合

2.蛋白聚糖的合成： （1）合成：包括肽链的合成与肽链的糖基化 部位：内质网 →高尔基体 （2） 种类： 多态性

（3）并非所有蛋白聚糖皆为ECM成分 连接素（Syndecan）：存在于成纤维细胞及上皮细胞的细胞表面。其作用为胶原、纤连蛋白等基质成分的辅助受体。 Fibroglycan：纤维形多糖

（三）GAG和PG的功能： （四）GAG和PG与疾病 1.使组织具有弹性和抗压性； 2.对物质转运有选择渗透性： 黏多糖累积病，动脉粥样硬化，肿瘤

二、胶原和弹性蛋白（collagen，elastin） 细胞外基质中最主要的水不溶性纤维蛋白。 ● Collagen is the single most abundant protein in the human body .

Collagen Types I, II, III, and V are fiber- forming collagens 1.胶原的分子结构 （1）胶原纤维的基本结构单位——胶原分子 （collagen molecule） （2） 胶原分子是由三条α-螺旋多肽链盘绕成的 三股螺旋结构； （3）胶原分子肽链的一级结构： （Gly—X—Y）n 序列 Gly——甘氨酸 X——脯氨酸（Pro） Y——羟脯氨酸（Hypro） 羟赖氨酸（Hylys） （4）三螺旋结构： Collagen Types I, II, III, and V are fiber- forming collagens

Collagen

2.胶原的类型和分布 Ⅰ～Ⅲ型胶原含量最丰富,形成类似的纤维结构； 但并非所有胶原都形成纤维； Ⅰ型胶原纤维束， 主要分布于皮肤、肌腱、 韧带及骨中，具有很强的抗张强度； Ⅱ型胶原主要存在于软骨中； Ⅲ型胶原形成微细的原纤维网，广泛分布于 伸展性的组织,如疏松结缔组织； Ⅳ型胶原形成二维网格样结构，是基膜的主要成分及支架。

20 different collagen genes over 7 chromosomes 3. 胶原的合成装配与降解： （1）胶原基因： 20 different collagen genes over 7 chromosomes （2）胶原基因的表达与加工： ①转录： DNA hnRNA mRNA ② 翻译： (粗面内质网) mRNA 前体链 + 前肽（prepeptide） 前α链 ③ 加工修饰： (始于内质网、在高尔基体中继续进行) 前α链 前胶原（procollagen）

Structural features （3）装配： ① 前胶原 胶原分子 分子内和分子间的交联。 ① 前胶原 胶原分子 ② 胶原分子 胶原原纤维（collagen fibril） ③ 胶原原纤维 胶原纤维（collagen fiber） 分子内和分子间的交联。 Structural features

胶原的组装

已装配的胶原

（4）Ⅳ型胶原的装配：

（5）胶原的降解： a. 不同组织胶原的转换率不同。 b. 在某些局部区域或特殊生理病理情况下，胶原的转换加 快，并常伴有胶原类型的改变； c. 未变性胶原的典型三股螺旋结构对一般蛋白水解酶具有 很强的抵抗力，因而不易降解。 ◆胶原酶：存在于细胞内及分泌物中，其作用机制相同。 a. 组织来源不同的胶原酶对不同类型胶原的水解能力 强弱不同; b. 活性的调节：主要是蛋白酶和纤溶酶的水解作用。

4、胶原的功能： （1）胶原在不同组织中行使不同的功能： 组织中胶原的形态结构与功能相适应； 胶原可刺激上皮分化、影响细胞的形态和运动、 （2）胶原具有刺激细胞增殖和诱导细胞分化的作用： 胶原可刺激上皮分化、影响细胞的形态和运动、 引导细胞迁移等的作用； （3）哺乳动物在发育的不同阶段表达不同类型的胶原。

5、胶原与疾病： （1）定义： 因胶原的含量、结构、类型或代谢异常 而导致的疾病统称为胶原病（collagen diseases）。 （2）导致胶原异常的机制： ① 胶原在体内合成与降解的平衡发生紊乱； ② 胶原基因结构的异常； ③ 基因产物后修饰异常； ④ 组织中各种类型胶原的特定比例失常； ⑤ 胶原分子在组织中组装成胶原纤维发生障碍， 或胶原与基质中其它大分子的交联发生异常； （3）免疫性胶原疾病：

（二）弹性蛋白(elastin) ◆是弹性纤维(elastic fibers)的主要成分。 ◆结构组成：无规则卷曲及高度交联。 富含甘氨酸和脯氨酸的蛋白质 赖氨酸、脯氨酸没有羟基化 高度疏水的非糖基化蛋白 ◆分布与功能：能够赋予细胞外基质弹性。 主要存在于皮肤、脉管壁及肺。 如在皮肤结缔组织中特别丰富，使皮肤具有高度弹性。 ◈弹性纤维与胶原纤维共同存在,分别赋予组织以弹性 及抗张性。

三、非胶原性黏合蛋白 即粘着糖蛋白(adhesive protein)，起着将细胞外基质与细胞联系起来的桥梁作用。 与结构相关。

（一）纤连蛋白(Fibronectin,FN)  FN是高分子量糖蛋白（220~250KD） ◆类型： ●血浆FN：二聚体, ●细胞FN： 多聚体。 纤粘连蛋白不同的亚单位为同一基因的表达产物, 每个亚单位由数个结构域构成，RGD三肽序列是为细胞识别的最小结构单位。 RGD seq. = Arg-Gly-Asp

1.分子结构

2.FN的功能： （1）介导细胞与细胞外基质间的粘着： （2）与细胞的迁移有关： （3）在组织创伤修复中的作用： 粘合斑

3.FN与疾病： （1）肾小球肾炎： （2）在纤维组织的增生、创伤愈合、类风湿性 关节炎的关节滑液中等，[FN] ↑

（二）层粘连蛋白(laminin, LN) ◆主要存在于基膜(basal lamina)结构中； 细胞通过层粘连蛋白锚定于基膜上； 高分子糖蛋白（820KD)； 结构：由一条重链和两条轻链构成 至少存在两个不同的受体结合部位： 与Ⅳ型胶原的结合部位； 与细胞质膜上的整联蛋白结合的RGD序列。

1.分子结构：

3.LN与疾病： 2、功能 多功能分子. （1）糖尿病具有广泛的基膜改变； （2）肾小球肾炎：基膜中[LN] ↓ 抗体； （4）在酒精中毒性肝病、全身硬化症、某些恶性肿瘤等， [LN] ↑

第二节 细胞外基质的特化结构—— 基 底 膜

一、基底膜的分布(Basement membrane ) ◆ 特殊的ECM组织形式 ■ 包绕肌肉与脂肪组织; ■ 位于内皮细胞的基底面, ■位于血管内皮细胞的内表面.

二、基底膜的组成成分 1.Ⅳ型胶原 2.层粘连蛋白 是基膜的主要成分，也是基膜的组织者； 3.内联蛋白(entactin) 4.渗滤素（perlecan） Ⅳ型胶原是基膜的核心分子，排列成网状； 层粘连蛋白同Ⅳ型胶原结合，覆盖在细胞表层。

基底膜的结构组成

三、基底膜的生物学功能 ●对附着的细胞提供机械力的支撑; ●支持细胞的迁移; ●在某一器官内起分隔组织的作用; ●是肿瘤细胞侵袭转移的屏障.

Ⅳ型胶原装配的基膜 a. 基膜中Ⅳ型胶原的网络 b. 鸡胚角膜的基膜 （BL—Ⅳ型胶原蛋白，E—上皮细胞，C—胶原） a.人皮肤 b.肾小球基膜（GBM，胶体金标记）

第三节 细胞外基质与细胞间的相互作用 * ECM不仅由座落在其上的细胞或临近的细胞产生，而且 由细胞引导ECM精细结构的排列；

一、细胞外基质对细胞生物学行为的影响 （一）影响细胞的形态结构 （二）影响细胞的生存与死亡 （三）影响细胞的增殖和分化 （四）影响细胞的迁移

细胞外基质对细胞的存活、增殖具有不可或缺的作用 失巢凋亡

细胞外基质对细胞增殖的影响

细胞外基质对细胞分化的影响

细胞的铺展由细胞骨架的重新组装所致

细胞在细胞外基质上的迁移 图示：胚胎发育过程中细胞的迁移规律

二、细胞对细胞外基质的影响 （一）细胞外基质由其所在组织细胞分泌 （二）细胞外基质成分的降解是在细胞的控制下进行的

参与ECM降介的蛋白水解酶 纤溶酶系统： 纤溶酶（plasmin）：属于丝氨酸蛋白酶，包括uPA、tPA 纤溶酶原（plasminogen)： 纤溶酶原活化因子（plasminogen activator，PA）：uPA、tPA 纤溶酶活化因子受体 (plasminogen receptor): uPAR, tPAR 纤溶酶原活化因子抑制因子 （ inhibitor of plasminogen activator，PAI) 基质金属蛋白酶系统 基质金属蛋白酶（MMPs)：作用依赖于Zn 2+ 的内肽酶，已发现16种。 基质金属蛋白酶抑制剂（MMPI) 基质金属蛋白酶受体MMPR