第十章 早期療育的神經 生物學基礎(p233)

01.1A前言 任何療育的效果，都取決於神經系統（在細胞、代謝或解剖的層次上）依經驗調整效力。 這個過程稱為神經可塑性，會有一個改變神經功能的關鍵期，以及在時間和程度上具有個別差異，也可能發生在成年個體上。 人類生命在胚胎和胎兒期頭部發展的脆弱性，特別是產前的環境（例如營養不良）可能會導致神經發展障礙。

01.1A前言 與記憶有關的中樞（位於顳葉內側），以及與執行功能，如計畫、問題解決和工作記憶等有關的中樞（前額葉皮質）。 早期療育神經生物學基礎的潛在機轉，即人類的腦部如何適應惡劣和有利的各種環境。

02.1B人類腦部的發展 03.2A解剖結構上的發展 大約在妊娠的第四週，人類胚胎開始分裂成外胚層（會演變成神經系統）、內胚層和中胚層。 大約在妊娠的第十八天，一種類蛋白的刺激物會催化外胚層的背側增厚，然後形成一個梨狀的神經板。 大約在二十四天，頭端開始關閉，兩天後尾側跟著關閉，從神經板轉變成神經管的過程，稱之為神經化。

02.1B人類腦部的發展 神經化的過程並非毫無缺陷，神經管的形成中可能發生不同種類的錯誤，統稱為神經管缺陷。 最嚴重的例子如無腦症，是因為神經管的頭端無法閉合，最常見的異常則發生前腦及腦幹，發生率約是活產嬰兒中的千分之二。

03.2A解剖結構上的發展 較輕微但更常見的缺陷是腦脊髓膜膨出（又稱為脊柱裂），是因為神經管的尾端(脊隨)不能閉合完全，大部分以運動障礙來表現，發生率大約是活產嬰兒中的千分之二至四。 第四週結束時會形成三個主要腦胞：前腦、中腦、後腦，而其餘的神經管形成脊髓。 妊娠的第五週前，前腦會發展成終腦和間腦，而後腦則形成小腦和髓腦，中腦則變化較小。 腦髓會演變成延髓，頭端包含運動神經核；後腦則演變成橋腦和小腦，且第四腦室也是由後腦演變而來，負責製造腦脊液。

03.2A解剖結構上的發展 中腦改變較小，部分變成上阜丘（掌管視力）和下阜丘（掌管聽力）。其它則發展成紅核和黑質（與多巴胺產生有關）。 分娩第六週前，間腦從第三腦室側璧長出三個隆起，變成上視丘、視丘、下視丘，旁邊即是腦下線。 中腦則發展成兩個大腦半球，構成中樞神經系統75％的細胞。 先從前腦的兩側長出憩室，每一個大腦半球的頭端演變成額葉，側端向內翻轉形成顳葉，尾端向後新長成枕葉。

04.2B細胞學上的發展 05.3A細胞遷移 上述解剖結構的重要變化，在神經管閉合之後，是由一連串細胞和分子的變化所產生。 剛閉鎖的神經管壁中包含單層的上皮細胞，它們一個接著一個延伸到整個管璧，形成一個偽多層的上皮細胞。 上皮層分室帶和邊緣帶，室帶持續細胞分裂。 當這些細胞持續增生並開始移動時，中間帶的神經細胞開始形成。 大約八至十週此一中間帶擴展成皮質，包含皮質板和下室帶。

05.3A細胞遷移 位於外胚層和神經管之間的細胞稱為神經脊細胞，最後形成脊髓的感覺神經核，又稱為背根神經核，以及一部分的腦神經。 皮質的發展，先是細胞象皮質的最深層（第六層）移動型成皮質板，接著細胞以所謂內翻型態移動。 這種移動是原始神經元（及神經母細胞靠著放射神經膠原纖維的牽引），延伸通過上皮細胞層因擴展所產生的裂縫。 唯一的例外是小腦，其粒狀細胞在外部細胞層形成，而往內移動，導致外翻的發展形態。

05.3A細胞遷移 中樞神經系統包含許多不同種類的細胞及其次分類，如神經元有間神經元和運動神經元，而神經膠質細胞又分為星狀細胞和枝狀細胞。 每一種細胞均有其發展的特定時期，且由分子遺傳因子所決定。 細胞的增生和遷移因部位而異，大部分在六個月內就完成增生。 但仍有例外，如小腦它的發展期較長；神經膠質細胞出生後在下腦室區仍持續製造；以及在海馬的齒回也持續製造狀粒細胞，直到終生。

06.3B細胞遷移的錯誤 細胞遷移的錯誤並非少見，明顯的例子是腦回發展的畸形。 大腦分歧症是某一部分大腦皮質完全消失，這可能是最嚴重的遷移錯誤，症況包括癲癇、痙攣、智能和運動障礙。 腦回平厚則是一些腦回不長變寬，而其皮質增厚，卻又僅有四層。 當髓神經膠原移動的過程遇到阻礙時，最常發生胼胝體產生不全，即連接兩大腦半球負責傳遞訊息的纖維消失不見。

07.2C突觸形成 分娩後最重要的功能發展（雖然產前即已開始）可能就是突觸形成。 Rakic與其同時研究印度恆猴的視覺、感覺、運動、前額葉和海馬皮質的突觸形成，計算每一個單位區域突觸的數目和密度。 每一個區域突觸增加的速率和時間點均類似，突觸的密度在妊娠的後三分之一快速地增加，持續到分娩後四個月，每一區域的速率相同。

07.2C突觸形成 每一區域都會有一個「突觸過多」的時期，甚至多於成人的比例。 在皮質的六層細胞中也有相同的狀況，因此，推測突觸形成由特定的基因或內分泌的信號所管制。 Huttenlocher觀察發現，分娩後的三到四個月，視覺皮質、中額、聽覺皮質突觸的生成都有相近的時間表。 突觸的減少發生於妊娠末期和出生早期，在此期間中樞神經系統對於環境的影響非常敏感。

08.3C突觸形成錯誤 Volpe（1995）指出，對於突觸形成錯誤所之十分有限，用來估量神經通路的方法和其病理學的方法十分缺乏。 唐氏症（Purpura,1975）、X染色體脆弱症（Hinton et al., 1991）和其他的智能障礙。 Takashima和Mito（1985）曾指出在需要呼吸器的早產兒中，可見到樹突不正常和數目減少。

09.2D髓鞘化 髓鞘質是一種包含脂質和蛋白質的物質，主要功用在保護髓鞘和增加髓鞘的傳導速度。 髓鞘化的皮質分成三個區域，初期為周邊神經系統（由神經脊組織演化而來）。 中間期包括圍繞在主感覺或運動皮質的相關地區。 末期主要位於大腦額葉。

10.3D髓鞘化異常 大腦白質發育不全，這個罕見疾病的臨床表現有癲鞘和其他神經學的異常。 營養不良，早期飲食中缺乏紙質，特別是出生後四個月中，可能導致髓鞘化的不足。 腦室周邊白質軟化症，特別好發於極度體重過輕的早產兒。

11.2E與早期療育有關的特殊結構的發展 早期療育的成功，兩個認知系統的發展可能是關鍵：其一是記憶力；其二是策劃能力（執行功能）。 前者乃是把新的訊息轉變成記憶的能力，並且在日後能喚起這些訊息，目前把這個能力稱為清晰記憶或陳述記憶。 額葉在執行功能中扮演重要角色。 執行功能包括：工作記憶（保持記憶處於隨時可用狀態的能力）、選擇有關訊息、阻止不適當的反應，以從某種感情或動機去觀察他人行為的能力。

12.3E內額葉的發展 在內額葉中，有幾個主要結構與清晰記憶有關，包括海馬、杏仁核、內鼻葉皮質和下顳葉皮質。 海馬：海馬和其周圍區域在生命早期即已成熟，某些功能在早期幾個月中即出現，在一歲前甚至更早已和成年人相當。 杏仁核：在記憶方面的角色仍有爭議，但其在情緒上的功能則已確定，負責對刺激事件產生情緒。

12.3E內額葉的發展 內鼻葉皮質：在形成海馬的神經通路扮演重要角色。 下顳葉皮質：成年時此部位發生病變會導致記憶喪失，若在嬰兒期可能只有些許或毫無影響；這部位在生命的早期尚未完全成熟或至少沒有作用。

13.3F前額葉皮質的發展 前額葉皮質的功能統稱為「執行功能」，包括工作記憶、策劃能力等。 背側前額葉皮質與空間記憶能力有關。 Goldman-Rakic與其同事曾以延遲反應測試，研究出猴子的背側前額葉皮質發展較早。 人類的背側前額葉皮質的發育較晚，一直要到青春期，突觸才達到成年的階段。高峰期約為十歲，之後十年持續降低。髓鞘化的速度緩慢，一直持續到青少年。代謝率也比皮質其他區域落後，在一歲時才接近成人值，而在往後十年持續發展。

13.3F前額葉皮質的發展 眶前額葉皮質將許多感官訊息整合，透過複雜的連結控制神經及內分泌、規範人類的情緒、行為反應。 眶前額葉皮質的發展情形所知甚少，Luaria和Schorermp認為眶前額葉皮質在出生後兩年發展最迅速，嬰幼兒期已開始掌管許多功能，並在學齡期迅速發展。

14.2F結論:人類腦部的發展 腦部細胞的發展從胚胎的前幾週起一直持續到青春期，其中較重要的構造大部分集中在生命的前幾年。 腦部功能性的發展則須經由局部和遠端的突觸，整個神經通路的連接，形成一個類似「電路板」的系統。

15.1C影響腦部發展的環境因素 16.2G母體營養失調的影響 營養不足或失調的母親，可能使出生的嬰兒有「神經學後遺症」。 懷孕四至六個月，營養素的剝奪會減少神經元數目。若是發生在最後三個月 會減少神經膠質數目，並影響正在分化的神經元。若是發生在出生後幾年，會因髓鞘化過程發生障礙，而影響神經傳導的速度，導致行為和神經功能有廣泛的影響。

16.2G母體營養失調的影響 營養不良越早發生，腦部體積減少的程度就越大，而持續的越久，造成的影響就越大，這些小孩不只腦容積較小，DNA和神經元也較少。 營養失調對發展的影響不只是全面的，也可能是非常特定的影響。 如果營養不良能在出生後頭幾年補救，且持續補充養分，大部分營養不良所引發的缺陷是可逆的。

17.2H導致畸形因素的影響 除營養缺乏外，懷孕中許多畸形因素也會影響胎兒行為和腦部發展，其中最典型的是酒精，43%慢性酒癮婦女的下一代會受到不良影響。 胎兒酒精症候群中，80%的中樞神經系統會受到影響，最常見的是小頭症。 酒精暴露的程度越厲害，危險性越高。

18.2I壓力的影響 隔離式的養育（如母親與孩子分開）會導致一連串的行為障礙，包括過動、對新事物和壓力的反應異常、及成年期的認知障礙。 壓力所引發的不良影響，不侷限於妊娠期和出生早期，成年人遭受創傷性壓力，會發現海馬容積較小和記憶力減退。

19.2J結論 許多因素均會影響出生前的腦部發展，包括酒精、其他畸形因素、母親的健康、胎兒的狀況等。

20. 1D神經可塑性的模式 一個發展神經生物學的錯誤觀念是：在出生後的短時間內，大部分的腦部發展均透過成熟而嚴格的控制。 Grrenough與其同事提出腦部與環境互動模式：「經驗-期待」是指經過某種及小經驗後的突觸形成過程。「經驗-依賴」是一種加強個體適應環境中特定事件的過程。兩者的差異在於前者是同中生物均有類似的發展，後者是每個個體有個別的差異。

20. 1D神經可塑性的模式 「期待」的基本結構是，在一個敏感期中，將非特定、暫時製造過多的突觸、接下來則將未形成連結的突觸、不正常的連結修剪掉，這種期待的經驗會產生特定的神經元活動，並選擇合適的突觸保留下來，反則突觸會隨著發展時間表而淘汰。 生產過多突觸，是為了讓神經系統預備成受各種不同可能的經驗而產生過度的聯結，以便使受經驗影響的神經元活動能夠選擇一些功能合適的突觸。

21. 1E可塑性的機轉 可塑性是指神經元在「解剖」、「神經化學」或「代謝」上的改變。解剖上的改變表示突觸可藉由長出軸突、擴張樹突表面來調解活動的一種能力。神經化學的能力為，突觸藉由增加神經傳導物質，或提高對神經傳導物質的突觸後反應來調節突觸活動。代謝方面的可塑性是指，在受傷部位的同側和對側會表現出皮質和皮質下代謝活動。

21. 1E可塑性的機轉 理想上，我們推測大腦受損，神經元會在長出來，但目前已知可再生的只有嗅球和海馬齒狀區。另外某些小部分的腦細胞能夠製造新細胞的可能性只發生在成年動物身上。

22.2K發展中個體的神經可塑性 早期生活的正向或負向經驗，會影響腦部的結構和功能。 飼養在複雜實驗環境中的老鼠，比隔離飼養的老鼠有更好的表現。

23.2L成熟個體的神經可塑性 經由各項研究顯示即使是成年動物，受傷之後仍然能產生大規模的皮質神經重組。 受傷後的運動系統可自我重整，成年靈長類動物腦部的肢體控制區會受經驗的改變，這也可解釋為何中風復健會成功。 成人腦部會因環境的正向或負向刺激而產生重整。 雖然腦部的發展主要是在受孕稍晚和出生後頭一年，但並不代表一切都在那時完成，至少有些腦部區域在一生中某些時候減少神經元結構時，可把經驗這個部分整合進去。

24.1F早期療育的意涵 受損的運動皮質可透過日常生活訓練和復健達到神經重整。 證據清楚顯示，經驗引發神經生理變化，並使腦部展開重整。神經系統的修補工作並不單發生在早期。 運動系統在整個生命期間就保持開放的狀態，並有修補的能力。 說話系統可對經驗保持開放的狀態，並持續一段時間，但如果缺乏某些特定經驗的刺激，這種神經系統受經驗影響的可能性就會關閉。

24.1F早期療育的意涵 目前除運動系統以外的其他功能，早期療育究竟有無關鍵期，這樣的問題是很難回答的。 早療的成功與否在於給予「正確」的早期經驗刺激以「啟發」系統，以及是否給予持續刺激。 要訂定早期療育的目標，就如同要確定經驗或功能的缺損般，具有非常大的變異性。 希望藉著對發展神經生物學的了解，使我們加強對早療策略設計的能力，並對療效能有完整的評估。