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臺中榮民總醫院 兒童醫學部兒童感染科 陳 伯 彥 流感抗病毒藥物 臺中榮民總醫院 兒童醫學部兒童感染科 陳 伯 彥

學習目標 學員於上完本門課程後應可以： 瞭解流感疾病的嚴重性 認識流感抗病毒藥物 知道台灣防治流感與藥物管控的策略

課程大綱 認識流感 流感抗病毒藥物 台灣流感抗病毒藥物儲備策略 何謂流感 認識流感病毒/流感病毒特性 流感與感冒的不同 流感的威脅嚴重性 流感的診斷 流感的流行病學 流感抗病毒藥物 藥物種類 治療與預防性投藥 使用途徑與 使用劑量 藥物副作用 與注意事項 台灣流感抗病毒藥物儲備策略

認識流感

流感是什麼? 流行性感冒，簡稱為流感，是一種急性病毒性呼吸道疾病。 比一般的感冒傳染性更強，症狀更嚴重的『重感冒』 (常常併發有肌肉酸痛與極度倦怠等現象)。

流感病毒 正黏液病毒科，RNA病毒 A、B、C三種型 1981年依2種蛋白外套膜的命名 H抗原(紅血球凝集素)：1~16型 N抗原(神經胺酸酶)：1~9型 H1,2,3,5,7,9&N1,2可感染人類 病毒容易有抗原飄變(drift~突變) 及抗原轉變(shift~基因重組)現象

流感病毒類型 A型流感病毒 B型流感病毒 C型流感病毒 引起疾病嚴重度 引起的症狀最為嚴重 症狀則輕微，甚至無症狀 自然界宿主 人、豬、馬、禽鳥類、哺乳動物 人 人、猪 病毒體結構 11個蛋白質 9個蛋白質 基因結構 有8個基因片段 有7個基因片段 抗原變異種類 抗原飄變(Antigenic drift) 抗原移型(Antigenic shift) 抗原飄變 抗原變異性發生流行程度 變異性大，可能會發生抗原性大變異，產生一個新的病毒株易發生變異，如出現一種新的病毒亞型，將會引起全球大流行。 抗原變界性較穩定。因可能發生抗原飄變，故恐會引起地區性的流行 抗原性非常穩定 無季節性 2008行政院衛生署疾病管制局防疫學苑系列004季節性流感防治工作指引

流感病毒的傳染性 傳染方式 飛沫傳染，亦可能經由接觸傳染 潛伏期 通常約1~4天，平均為2天

流感病毒的傳染性(續) 可傳染期 因人而異，成人大約在症狀出現後3~5天，小孩則可達到7~10天。 研究發現，成年感染者在發病前24~48小時便開始排放病毒。 但量較低，病毒排放的高峰是發病後24~72小時。 免疫不全的病患，排放病毒的期間可達到數週或數月之久。 兒童較早開始排放病毒，且量較多，時間較久，最長可達21天。

一般的傷風感冒 症狀包括：發燒、流鼻涕、 咳嗽、喉嚨痛、頭痛等 發燒通常只有1～5天 春、秋或冬季 多種病毒都可以引起感冒， 不等程度傳染性 　咳嗽、喉嚨痛、頭痛等 發燒通常只有1～5天 春、秋或冬季 多種病毒都可以引起感冒， 　不等程度傳染性 突發性或漸進性 併發症較少：中耳炎或氣管炎

流感的病程與特徵 病程 特徵 Kilourne E. D., Influenza, New York, plenum 1987:156-218

流感與一般感冒的差別 流行性感冒 一般感冒 影響範圍 全身性 上呼吸道局部症狀 發病速度 突發性 突發/漸進性 臨床症狀 喉嚨痛、倦怠、肌酸痛 喉嚨痛、噴嚏、鼻塞 發燒 高燒3～4天 發燒1～3天 病情 嚴重，無法工作/上課 較輕微 病程 約5~10天 約1~7天 併發症 肺炎，神經症狀(雷氏症) 少(中耳炎及其他) 流行期間 冬季多，高傳染性 春秋冬季，不等程度傳染性

流感的嚴重性 - 1997-8 禽流感 (H5N1)，18 香港病例 - 1980 流感 H1N1, H3N2, B 混合流行 - 1977 “Russian 流感”A/USSR/90/77 (H1N1) ~ 豬傳人 - 1968 “Hong Kong Flu” A/Hong Kong/8/68 (H3N2) ~美國33,000病亡 - 1956 “Asian 流感”A/Japan/305/57 (H2N2) ~1百萬人病亡，美國69,800病亡 -1918 “Spanish 流感大流行” A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) ~世界 2~4 千萬人病亡，美國 500,000 病亡

1918流感全球大流行：美國

1900~1996美國傳染病的死亡率 Deaths per 100,000 Population per Year MMWR 1999;48(29):621

流感併發重症 Severe complicated influenza case 係指患指出現類流感症狀後四週內，發生符合以下臨床狀況至少一項，且流感病毒檢驗結果為陽性者。 肺部併發症(Pulmonary complications) 神經系統併發症(Neurological complications) 侵襲性細菌感染(Invasive bacterial infection) 心肌炎(Myocarditis)或心包膜炎(Pericarditis) 其他：非符合上述1-4項臨床症狀，但個案需於加護病房治療或死亡者。

疑似流感病例的檢體採集與送驗 檢體種類 檢驗項目 採驗時間 採驗注意事項 檢體送驗注意事項 收受檢體單位 咽喉拭子 1.流感病毒反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR) 2.病毒培養(Virus culture) 盡量在發病三天內採檢 1.以滅菌棉棒擦拭咽喉及扁桃部後，棉棒浸入含培養基之檢體瓶，折除上端竹棒，密封瓶蓋 2.檢體應由醫師、醫檢師或在其指導下採取 1.檢體採取後應於24小時內送至病毒性感染症合約實驗室處理 2.檢體送驗應維持4度C冷藏，低溫保存輸送 疾管局各病毒性感染症合約實驗室 血清 抗體測定 急性期及恢復期各採一次(間隔約2至4星期) 檢體應由醫師、醫檢師或在其指導下採取 保存條件同上，送至疾管局研究檢驗中心 疾管局研究檢驗中心

流感的診斷 類流感的臨床症狀 流行病學上高度的傳染性 實驗室診斷準則(Laboratory Diagnosis Criteria)： 如感冒症狀+肌肉酸痛與倦怠感等 流行病學上高度的傳染性 如潛伏期短與群聚現象 實驗室診斷準則(Laboratory Diagnosis Criteria)： 流感病毒培養(Cell culture)：陽性 流感病毒反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)：陽性 流感病毒快速抗原測試(Rrapid antigen detection) 　：陽性 流感病毒血清抗體檢測陽性：流感病毒血清抗體效價，急性期(acute)與恢復期(convalescent)的血清效價有四倍(含)以上之上升

流感的流行病學 發生地區流行時之侵襲率 高危險群如學童、病患 在人員稠密如學校及安養中心等 一般人口密集機構 一般族群 40~50％ 10~20％

兒童在流行性感冒傳播上 扮演重要的角色 小嬰孩缺乏完整的免疫 衛生問題(洗手) 口沫接觸多~較大的罹病率 較常暴露在感染源中 幼童、學童 家中高危險群患者 老年人 整個社區 家中流行性感冒的傳播來自學齡兒童 兒童散發流感病毒數量較成人多且期間長 同學 父母 兄弟姊妹

人類的浩劫 2005 紐約時報~預言未來十年內美國可能遭受到的浩劫。 1 2 3 事件1－核子彈爆炸 TNT當量一萬噸核彈，人命傷亡 情況落差大。 經濟損失：數千億美元。 事件2－炭疽桿菌噴霧戰劑生物戰 攻擊恐怖份子在數座大城同步發難， 施放炭疽桿菌噴霧戰劑，13,000死亡。 經濟損失：數十億美元。 1 2 3 事件3－瘟疫大流行 流感全面蔓延疫情從中國南部爆發，幾月內 禍延美國各大城。83,000死亡,300,000人住院治療。 經濟損失：七百億美元至一千六百億美元。

流感傳染途徑 自然界帶原宿主

台灣流感速訊

我國定點醫師通報 類流感病例比率趨勢圖 病例比率(%)

我國流感併發重症病例流行病學分析 病例數 致死率 流感季

流感抗病毒藥物

流感抗病毒藥物 藥物種類 治療與預防性投藥 使用途徑與使用劑量 藥物副作用與注意事項

預防流感 菸

抗流感病毒藥物的作用機轉 神經胺酸酶抑制劑 M2蛋白抑制劑

流感抗病毒藥物 投藥時機，建議於病程早期使用尤佳，尤其在感染症狀後48小時內服用，可在1~2天內減輕症狀。 M2蛋白抑制劑 Amantadine與Rimantadine 只對A型流感病毒有效 副作用 抗藥性問題 神經胺酸酶(Neuraminidase) 抑制劑 Zanamivir (Relenza™瑞樂沙™) 與Oseltamivir 　(Tamiflu ®克流感®) 對A型與B型流感病毒均有效

瑞樂沙™Zanamivir(Relenza™) 乾粉吸入劑型。 使用於5(含) 歲以上兒童與成年人。 可用於治療與預防流感，隨藥提供之碟型吸入器，以口吸入方式入呼吸道。 治療性用藥：每次吸2下 (2×5毫克)，每日2次，連續投藥5日。 預防性用藥：每次吸2下 (2×5毫克)，每日1次，至少連續服用7日。 半衰期6~10小時， 腎衰竭病人必須調整劑量。

克流感®Oseltamivir(Tamiflu®) 膠囊。 1歲以上即可使用*。 可用於治療與預防流感。 口服用藥。 治療性用藥：一個療程使用一盒(10顆)，每日2顆，連續5日。 預防性用藥：每日1顆，至少連續服用7日 若為腎功能障礙病患，須調整藥量。 　*係指懸液；75mg膠囊仿單建議仍為13(含)歲以上。

治療與預防使用劑量 MMWR 2006;55(RR10)

克流感®膠囊/口服懸液用粉劑 膠囊： 口服懸液用粉劑： 成人和13歲以上青少年的流行性感冒之預防及治療。 口服懸液用粉劑： 成人和1歲以上兒童的流行性感冒之預防及治療。 成人及13歲或以上青少年的口服建議劑量為75毫克膠囊，每天2次，為期5天。若無法吞服膠囊，可服用劑量75毫克Tamiflu®懸浮液，每天2次，為期5天。若兒童的體重超過40公斤以上，能夠吞服膠囊，可以服用75毫克膠囊，每天2次。 1歲或以上兒童服用Tamiflu®的建議劑量為： < 15公斤30毫克，每天2次，為期5天 > 15-23公斤45毫克，每天2次，為期5天 > 23-40公斤60毫克，每天2次，為期5天 > 40公斤75毫克，每天2次，為期5天 July 2007 Ro 64-0796 Product Information:Tamiflu

及時使用克流感®對臨床症狀改善效果 減輕症狀的天數 Aoki. J Antimicro Chemother 2003; 51:123

克流感®對流感併發症與 減少抗生素使用的效果 Effect on complication and antibiotic use 26%↓ Kaiser. 2003; 163:1667

克流感®Tamiflu®(Oseltamivir)副作用 一天二次克流感 1#(75 mg)(n=724) 安慰劑 (n=716) 噁心 72(9.9%) 40(5.6%) 嘔吐 68(9.4%) 21(2.9%) 氣管炎 17(2.3%) 15(2.1%) 失眠 8(1.1%) 6(0.8%) 眩暈 7(1.0%) 4(0.6%) Population (N=1440) included 945 healthy young adults and 495 “at-risk” patients (elderly patients and patients with chronic cardiac or respiratory disease).

克流感®主要副作用 克流感®主要副作用為 較罕見的重大副作用為 腹痛、下痢、嘔吐、睡眠障礙 較罕見的重大副作用為 肺炎、肝機能障礙、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壞死症、精神及神經症狀等。 克流感®對慢性心臟病患、慢性肺疾病患、腎功能不全等高危險性疾病患者是否安全有效，目前無法確定。 中時電子報　2006-11-15

克流感®(Tamiflu®)警語 特殊警語和注意事項 神經精神方面事件(Neuropsychiatric Events)：上市後的藥品案例通報顯示(來自日本為多)，流感病患在使用Tamiflu®時，會產生自殘、妄想的情形。這些報告主要發生於兒科病患，造成這些事件的原因不明。病患服用的期間，均應小心其不尋常行為之徵兆。

克流感®(Tamiflu®)警語(續) 克流感®警語 (依據藥政處指示) 在我國曾有10歲以上之未成年人患者，於服用本藥後發生行為及感覺異常、幻覺、嗜睡或意識障礙等情況。在日本亦有類似之案例。這些臨床事件與本藥間之確切因果關係仍未建立，但對患者須確認使用本品之效益超過其可能之風險時，方可使用本品。對於具有相關過去病史等之高風險或已發生上述情況之患者，應避免使用或停用本藥。由於類似流行性感冒腦病等本身即可能出現類似症狀，故此類病人，若發生上述相關症狀，皆務須予以及時適切之處置。

克流感®國內用藥未見致命副作用 衛生署曾委託陽明大學教授吳肖琪評估克流感®的效益 整體而言，克流感®的安全性還不差。 五百多名『治療性用藥』者 副作用以疲倦為主(3.30%) 其中因副作用而就醫者8.87% 且認為藥物不安全的只有5個人。 七十多名『預防性用藥』者 副作用也是以噁心症狀為主(佔26.39%) 但無人因此就醫 且僅2人回答藥物不安全 整體而言，克流感®的安全性還不差。　

使用『克流感®』的大原則 『克流感® 』算是安全的藥，服藥三個原則： 流感發病2天內使用 <1歲以下病患不宜使用 服藥後密切注意是否出現精神及行為異常等

克流感®(Oseltamivir)的抗藥性問題 Resistance during therapy on immunocompetant subject 研究 藥物 研究對象 流感病毒型 抗藥性 % Jakson 2000 Oseltamivir 成人門診病患 A, B 14/789 1.8% Covington2000 4/418 0.9% Treanor 2000 A (H3) 1/67 1.5% Bamett 2000 Zanamivir Ison 2003 成人住院病患 Hedrick 2000 兒童門診病患 Whitley 2001 A (H3), B 10/182 5.6% Kiso 2004 兒童住院病患 9/50 18%

克流感®(Oseltamivir)的抗藥性問題(續) H3N2 A流感僅有0.3% 出現抗藥性問題。 日本單一流感季節的6,000,000名病患篩選調查。 並無明顯證據顯示：大量使用會增加流感的抗藥性。 WHO Weekly Epi Record. April 29; 2005

克流感®(Oseltamivir)的抗藥性問題(續) 43位H1N1A型流感的兒童，在克流感®治療過程中，有7位產生抗藥性。 羅氏藥廠2000-2001的研究：神經胺酸酶(neuraminidase)基因突變 全部都是位於H274Y基因。 Mosocona. N Eng J Med 2005;353:2633. 感染H3N2流感的兒童在克流感®治療過程中發現： 50位中的33人仍可在呼吸道分泌物中發現流感病毒的排泄。 其中9位的流感病毒對神經胺酸酶有抗藥性。 基因位置為H292Y,N294S,E119V。 Kiso. Lancet 2004;364:759.

Amantadine(金剛胺) and Rimantadine 口服吸收好，中樞神經的副作用：A>R。 預防性使用於成人A型流感的效果。 減少臨床症狀持續的時間 縮短病程，可以回復正常工作 減少發燒 對於降低流感病毒排泄的效果不一 抗藥性問題： 單一對M2蛋白基因的突變造成 過去在家禽(中國大陸)與人類上過量的使用造成 美國CDC與WHO都不建議常態性使用於人類身上 與流感疫苗配合使用或許可以降低持續性的抗藥性問題

金剛胺的抗藥性問題

美國對於抗流感病毒藥物的使用建議 M2蛋白抑制劑 (amantadine& rimantadine) 目前都不建議使用於預防或治療，因為廣泛的抗藥性問題。 克流感®(Oseltamivir)或瑞樂沙™ (zanamivir)可使用於預防或治療。 克流感®：大於50歲即可使用 瑞樂沙™：大於5歲即可使用 2006～2007 CDC, MMWR 2006;55(RR-10):1

流感抗病毒藥物比較表 M2 protein抑制劑 Neuraminidase抑制劑 藥物學名 Amantadine Rimantadine Zanamivir Oseltamivir 商品名 對抗流感型別 使用方式 預防 治療 病程縮短 副作用 抗藥性 國內許可證 Symmetrel, Symadine A 口服 可 約1天 有(10%) 有(25~35%) 有 Flumadine A 口服 可 約1天 有(2%) 有(25~35%) 無 Relenza ™ A與B 吸入性 未知 可 約1~1.5天 有 Tamiflu® A與B 口服 可 約1~1.5天 有(2%) 有(1.5%) 有

台灣流感抗病毒藥物儲備策略

世界衛生組織要提醒你的十件事 流感大流行與禽流感不同 流感大流行是一再發生的事件 世界可能瀕臨另一次流感大流行的危險 所有的國家均將受到影響 廣泛散播的疾病將會發生 醫療物資將不足 將會有很多人死亡 經濟和社會將受重創 每一個國家都必須有所準備 當大流行威脅增加時，世界 衛生組織將向全球發佈警訊

WHO因應流感大流行的重要指引

流感大流行三段五級的預防 衛生教育 初段預防 預防接種 早期監視 早期防治 次段預防 早期診斷 早期治療 避免併發症 末段預防 避免死亡

因應流感大流行之相關計畫位階說明 計畫名稱 說明 2005年5月 我國因應流感 大流行準備計畫 2008年2月 因應流感大流行 執行策略計畫 2007年12月 因應流感大流行 作戰計畫 說明 1.奉行政院核定 之最高指導綱領 2.據以爭取經費 支應各項準備 1.依「準備計畫」 所制定之執行策略 2.各項防治措施之 原理原則。 3.各機關制定因應 實務之依據。 4.每年依最新狀況 更新。 1.依「策略計畫」 所制定之標準作業 流程。 2.各單位實務執行 防疫工作之細節。 3.隨時依最新狀況 更新。

季節性流感防治工作指引 重

政府儲備之流感抗病毒藥劑使用對象 治療性用藥 預防性用藥 符合H5N1流感調查病例條件者(2007.4.30起) 流感重症通報病例 (2008.5.2起) 預防性用藥 H5N1流感疑似病例密切接觸者(2007.4.30起) 動物流感發生場清場工作人員(2007.4.30起)

醫護機構流感流行之控制 抗病毒藥物 已發病病人：發病48小時內給抗病毒藥物 Amantadine, Rimantadine：只用於治療 (抗藥性問題) Zanamivir, Oseltamivir：治療或預防 (有抗藥性報告) 已發病病人：發病48小時內給抗病毒藥物 未發病病人：接受抗病毒藥物至少2週，或流行結束1週後，不管有否接種過流感疫苗 照顧者： 未接種疫苗者接受抗病毒藥物預防 如果流行病毒株有變異，考慮全部用藥物預防 未接種疫苗者開始接種流感疫苗，抗病毒藥物預防持續至疫苗接種後兩週 其他措施：減少或停收非緊急住院病人、心肺手術限緊急者、篩檢限制類流感訪視者、限制類流感工作者照顧病人 Tablan OC. MMWR 53(RR-3):1, 2004

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