晚期NSCLC的一线治疗

肺癌发病区域性分布

IV期非小细胞肺癌 NSCLC患者诊断时有50%已存在转移病变 这部分患者常采用姑息性治疗 选择治疗策略应考虑上述情况 延长生命 消除或改善现有的症状 对尚无症状的患者尽量延缓症状的出现 选择副反应小的治疗方法达到上述目的，尽可能不影响患者的生活质量 选择治疗策略应考虑上述情况

NSCLC: 化疗的生存期: 是否得到提高? 是, 但进一步改善治疗结果需要新药间的联合治疗. 中位生存期 (m) 1年生存率(%) 2年生存率(%) Supportive Care 4 15 5 一代药物 6 25 8 二代药物 7 – 8 30 – 35 10 三代药物 10 – 11 35 – 40 15 – 20 是, 但进一步改善治疗结果需要新药间的联合治疗.

晚期非小细胞肺癌一线化疗方案选择的决策思考 传统化疗治疗NSCLC已到了疗效平台吗？ 有效 低毒 经济 留有余地

有效： ECOG 1594 IV期病人各治疗组的生存率 Schiller JH, et. al. , NEJM January 2002 顺铂加紫杉醇 顺铂加吉西他滨 顺铂加多烯紫杉醇 卡铂加紫杉醇 Schiller JH, et. al. , NEJM January 2002

E1594: A组 (顺铂加紫杉醇)， B组(顺铂加健择) 各治疗组的生存率 按合格病例计算 各治疗组的疾病进展时间 按合格病例计算 顺铂加紫杉醇 顺铂加吉西他滨 顺铂加紫杉醇 顺铂加吉西他滨 时序分析 P值＝0.23 时序分析 P值＝0.002 月 月

健择是晚期非小细胞肺癌的首选药物： 生存结果的荟萃分析 有效： 健择是晚期非小细胞肺癌的首选药物： 生存结果的荟萃分析 Le Chevalier T1, Brown A2, FitzGerald P2, Aristides M2,Natale R3, Scagliotti G4, Vansteenkiste J5, Van Meerbeeck J L6, Rosell, R7, Rudd R M8, Danson S9, Thatcher N9, Manegold C10, Pujol J-L11, Stahel R12, Zandvijks N van13, Gridelli C14, Crino L, Schiller J15 1Institute Gustave-Roussy, Villejuif, France, 2M-TAG, London, UK, 3Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, USA, 4Universita di Torino, Italy, 5University Hospital Leuven, Belgium, 6University Hospital Dijkzigt, Rotterdam, Netherlands, 7Institut Catala d’Oncologia, Barcelona, Spain, 8St Bartholomew’s Hospital, London, UK, 9Christie Hospital, Manchester, UK,10Thoraxklinik, Heidelberg, Germany, 11Hopital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, France, 12Universitaetsspital, Zurich, Switzerland, 13Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands, 14月cati Hospital, Avellino, Italy, 15University of Wisconsin, USA.

方法:主要研究目标 病人群体: 晚期NSCLC 总体生存 其他以 铂类为基础的方案 无进展生存 健择 加 顺铂或卡铂 对比 终点: 为什么两组都使用铂类药物？原因很简单：只有这样，才能使专归的差异归因于不同的化疗主药。 另外，铂类为基础的化疗是当前很多国家的标准治疗方案。

结果: 总体生存率 健择 / 铂类 (N=1861) 含铂类的比较药物方案 (N=2695) 生存几率 总体生存时间（月） 大多数试验的生存数据只有24个月的结果，因此生存率曲线截至在2年。 总体生存时间（月）

亚组分析: 风险比 (可信区间) 比较组 无进展生存 总体生存 有可能减轻病人的总体症状负担 *p<0.05 顺铂单药或 1代或2代药物/铂类方案 0.85 (0.77-0.94)* 0.89 (0.82-0.96)* 3代药物/铂类方案 0.84 (0.76 - 0.94)* 0.93 (0.86-1.01) 有可能减轻病人的总体症状负担 *p<0.05

ASCO 2006: Helbekkmo et al 健择 /卡铂 长春瑞滨/ 卡铂 剂量 / 方案 G 1000 mg/m2 d 1, 8 Crb AUC 4 d1 N 25 mg/m2 d 1, 8 Crb AUC 4 d 1 N 215 218 Stage 3B / 4 61 /154 64 / 154 缓解率 (%) 42 41 中位生存期 6.5 m 7.3 m 中位 TTP 4.2 3.9* 每21天重复. *P = 0.006 2006 ASCO ＃7033

有效： 维持治疗 目的 健择联合顺铂一线化疗后健择维持化疗或最佳支持治疗在晚期非小细胞肺癌中作用：III期试验 证明晚期NSCLC患者应用健择联合顺铂一线化疗后，继以健择单药维持与最佳支持治疗（BSC）相比，健择维持化疗可显著改善疾病进展时间（TTP） 次要疗效终点包括缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制 Krzakowski et al, Lung Cancer (2006) 52, 155—163

试验背景 晚期NSCLC一线化疗应用的最佳周期数通常为4周期。 诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定患者的肿瘤负荷较低，很可能受益于维持化疗。 理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进展，并改善疾病相关症状，且副作用较少。 Krzakowski et al, Lung Cancer (2006) 52, 155—163

试验设计 患者入组 CR，PR或SD患者进行2:1随机分组(N=206) BSC（不含放疗） N=68 4周期GP化疗 健择1250mg/m2(第1,8天，每周期21天) +BSC，直到PD，不含其他治疗 N=138 健择1250mg/m2第1,8天 顺铂80 mg/m2 第1天 每周期21天 Krzakowski et al, Lung Cancer (2006) 52, 155—163

结果 疾病进展时间－研究全程 一线化疗后序贯健择单药维持治疗，明显延长了TTP GEM组TTP为6.6个月 BSC组TTP为5.0个月 Krzakowski et al, Lung Cancer (2006) 52, 155—163

结果 疾病进展时间－维持治疗阶段 健择单药显著延长了维持治疗阶段的TTP GEM组TTP为3.6个月 BSC组TTP为2.0个月 Krzakowski et al, Lung Cancer (2006) 52, 155—163

结果 KPS分层的中位 生存期 整体研究 25.3 12.2 维持治疗期 22.9 8.3 GEM组 BSC组 风险比（95% CI） 总生存期 KPS>80 （99例） 25.3 12.2 2.1（1.2~3.8） KPS≤80（107例） 10.0 10.8 0.8（0.5~1.3） 维持治疗期 KPS>80 （99例） 22.9 8.3 KPS≤80 （107例） 7.0 7.7 GEM组KPS评分>80患者的死亡风险较BSC组显著下降，其研究全程和维持阶段化疗中位生存期较BSC组显著延长 Krzakowski et al, Lung Cancer (2006) 52, 155—163

结果 整体研究 维持治疗期 6.6 （5.9~7.2） 3.6 （2.8~4.1） 诱导化疗期 研究终点 GEM组 （138例） BSC组 （68例） P值 整体研究 维持治疗期 TTP （95%CI） 6.6 （5.9~7.2） 5.0 （4.5~5.7） <0.001 3.6 （2.8~4.1） 2.0 （1.6~2.6） 中位生存期 13.0 （11.0~16.7） 11.0 （9.7~13.5） 0.195 10.2 （8.0~13.4） 8.1 （6.6~11.1） 0.172 诱导化疗期 缓解率（95%CI） 32.6 （24.9~41.1） 39.7 （28.0~52.3） 0.352 50.7 （42.1~59.3） 45 (33.5~58.1) 0.554 两组的中位生存期无显著差异。其原因在于本试验的主要目的是证明TTP有差异，中位生存期是次要疗效终点。如需验证中位生存期的差异，需更多的病例数。 随机化后GEM组的缓解比例增加18.1%（P< 0.001），而BSC组仅增加5.9%（P=0.125） Krzakowski et al, Lung Cancer (2006) 52, 155—163

结果 结论 健择联合顺铂一线化疗后，继以健择单药维持化疗可显著改善TTP。 LCSS测定结果显示，维持治疗对患者的个体生活质量无负面影响。 健择单药维持治疗毒性反应轻微 观察者或患者测定的LCSS评分变化在两组间相似，但GEM组的大多数基本参数（咳嗽、咯血和疼痛）以及LCSS总评分有更好控制的趋势。 结论 健择联合顺铂一线化疗后，继以健择单药维持化疗可显著改善TTP。 LCSS测定结果显示，维持治疗对患者的个体生活质量无负面影响。 Krzakowski et al, Lung Cancer (2006) 52, 155—163

健择 + 铂类 荟萃分析是循证医学的最高级别,健择是唯一拥有最多随机III期临床试验和荟萃分析证实其一线NSCLC疗效的药物 循证医学证明: 健择/铂类联合方案与其它含铂方案比较，可提供具有统计学意义的生存率和无进展生存期的延长 总之，该荟萃分析显示，健择/铂类联合方案与其它铂类方案比较，无论从总生存期还是疾病无进展时间(PFS)两方面，健择/铂类方案均显示了有统计学差异的优势，患者能获得统计学意义的生存期延长和生活质量的改善。治疗决定应该遵从疗效和其它在这里没有进行研究的临床因素而决定。

低毒： 健择 + 铂类 耐受性: 优于其他三代药物 脱发减少 没有明显的神经毒性

药物经济学证明,健择®显示优越的性价比, 疗效好, 副反应小, 治疗费用最少 经济： 15000 10000 Cost, € 5000 法国 德国 意大利 西班牙 健择/顺铂 泰素/顺铂 泰素/卡铂 泰索帝/顺铂 Lung Cancer (2004) 43, 101—112

留有余地： 一线方案的选择对于晚期NSCLC 患者治疗疗效的影响 Paul Bunn # PD-068 2005 WCLC Dr. Paul Bunn-现任国际肺癌研究协会(IASLC)主席在2005年世界肺癌大会上的演讲报告

本试验背景和关键信息 该研究的原意是比较Alimta和多烯紫杉醇作为晚期NSCLC二线化疗的有效性，结果发现两者疗效相近，但Alimta 的毒性反应明显减少。随后研究者独辟蹊径地观察了患者一线化疗方案对二线化疗结果的影响，发现以健择/铂类为一线化疗的患者其二线治疗的中位生存期优于其他患者（紫杉醇/铂类或其他联合方案） 这一研究不仅是首次根据一线化疗方案来分析二线化疗的效果，更重要的是它显示了健择作为一线化疗用药的独特优势：虽然作为一线化疗时健择/铂类组获得CR/PR 的比例相对于其他两组的增加并不明显，但是患者在接受二线化疗时有额外的收益-------健择/铂类作为一线方案能显著延长二线化疗患者的生存期。

力比泰 vs 多西紫杉醇二线治疗比较 分析一线治疗对结果的影响 一线治疗：健择 + 铂类 (GP: 182) 总共571例病人接受二线治疗 一线治疗：紫杉醇 + 铂类 (TP: 113) 一线治疗：其他方案 (其他: 276) 在这项III期研究中,培美曲塞(Alimta)和多烯紫杉醇的疗效相似。一线治疗和二线治疗之间无相互作用，因此将两组病人的转归结果归纳到一起进行综合分析. Bunn et al, WCLC 2005

GP方案作一线对二线用力比泰或多西他赛的方案治疗的非小细胞肺癌的生存影响

结果 与紫杉醇/顺铂或其他一线化疗方案相比，健择/顺铂一线化疗方案的中位生存期更长 一线化疗方案对二线化疗生存期的影响 一线化疗 GP TP 其他治疗 (N=182) (N=113) (N=276) MS MS MS N(%) 月 N(%) 月 N(%) 月 按一线化疗的疗效分层 CR/PR 73(40) 9.8 39(35) 7.9 94(34) 9.3 病情稳定 63(35) 9.0 46(41) 9.4 90(33) 9.0 疾病进展 43(24) 6.2 28(25) 4.9 69(25) 5.2 按一线化疗后至二线化疗开始的时间分层 <3个月 87(48) 8.3 61(54) 6.2 129(47) 6.4 3-6个月 50(27) 9.2 24(21) 7.5 43(16) 7.8 >6个月 42(23) 9.8 28(25) 8.4 99(36) 9.3 与紫杉醇/顺铂或其他一线化疗方案相比，健择/顺铂一线化疗方案的中位生存期更长

结 论 比，健择/顺铂一线化疗方案的中位生存期更长 与紫杉醇/顺铂或其他一线化疗方案相比，健择/顺铂 这项分析表明,与紫杉醇/顺铂或其他一线化疗方案相 比，健择/顺铂一线化疗方案的中位生存期更长 与紫杉醇/顺铂或其他一线化疗方案相比，健择/顺铂 方案有利于二线化疗方案而显著延长生存时间

结论: NSCLC 化疗能延长晚期NSCLC患者生存期，并改善生活质量 标准治疗方案: 药物选择基于 －健择、多西紫杉醇、紫杉醇或长春瑞滨之中一个药物与铂类的联合方案. 药物选择基于 －疗效：PFS －低毒：毒性反应 / QOL －经济：药物经济学 －留有余地：二线治疗的疗效 健择为主的联合方案能兼顾疗效和毒性反应，且结果显示了最佳的无进展生存期.