Major histocompatibility complex MHC 第五章 主要组织相容性复合体及其编码分子 Major histocompatibility complex MHC 海南医学院微生物学与免疫学教研室制作 Copyright 2009

概念 主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）：是一组紧密连锁的基因群。在启动特异性免疫应答及移植排斥等中起重要作用。 人类白细胞抗原（Human leucocyte angtigen， HLA)：为人MHC编码的产物。 H-2：小鼠的MHC 免疫应答基因（immune respone gene，Ir gene）： 控制和调节免疫应答的基因。

第一节 MHC结构及其多基因特性 一、 经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因

二、 Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物——HLA分子 Ⅰ类抗原分布： 广泛分布于体内各种有核细 胞表面（成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达） Ⅱ类抗原分布： B细胞、单核/M 、树突状细胞、并指状细胞、血管内皮细胞、精细胞、活化 T细胞表面（某些上皮细胞也可检出）

（二）HLA抗原分子结构 L L L MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子及其编码基因的结构  1  2 Tm+C C 1 2 Tm+C C 1 3 Tm+C C MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子及其编码基因的结构

HLA抗原分子结构 抗原结合槽：与抗原肽结合的部位 类免疫球蛋白区 跨膜区 3区可被Tc细 胞上CD8分子识别并结合 2区可被TH细胞上的CD4分子识别结合 胞浆区

MHC分子的功能 1、参与处理抗原 （1）外源性抗原在APC细胞内被降解成免疫原 性多肽→与MHCⅡ类分子结合成稳定复合物 （2）内源性抗原在靶细胞中与蛋白酶体(proteasome）lmp结合→免疫原性多肽→肽链转运蛋白TAP→ 内质网腔 并与MHC-Ⅰ分子结合。 （3）蛋白酶体的相关基因及肽链转运基因均在 MHC-Ⅱ基因内。

2、约束免疫细胞间的相互作用 （1）TC-靶细胞相互作用受MHC-Ⅰ类分子约束： TC细胞只能杀伤具有相同MHC Ⅰ类分子的靶细胞。 （2）M-TH，TH-B，之间的相互作用同样存在MHC-Ⅱ类分子约束：只能在具有相同MHC分子的细胞间进行，此为MHC限制性（MHC，restriction）。

3、参与免疫应答的遗传控制 （1） Ir基因控制免疫应答 （2）具有不同MHC-Ⅱ类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。 4、诱导自身或同种淋巴细胞反应 （1）参与免疫调节 M、B细胞等在体外能诱导自身T细胞发生增殖，反应（autologous mixed lymphocyte reaction， AMLR），AMLR代表体内免疫细胞间的一种调节机制。 （2）诱导免疫应答 5、参与T细胞分化 MHC参与T细胞分化过程的阳性选择和阴性选择。

三、免疫功能相关基因

基因 基因座 编码产物的功能 Ⅲ类基因 C4B、C4A、Bf和C2 补体成分 LMP LMP2、LMP7 参与APC对内源性抗原的酶解 TAP TAP1、TAP2 参与APC对内源性抗原的转运 HLA-DM DMA、DMB 参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶 体中的抗原肽进入MHC-II类分子的抗原结合槽 HLA-DO DOA、DOB DM功能的负向调节蛋白 TAP相关 TAP相关蛋白 对I类分子在内质网中的装配起关键作用，参与 蛋白基因 内源性抗原的加工提呈 HLA-E、G 负调节免疫应答 炎症相关基因家族 TNF等 参与炎症、抗病毒、抗肿瘤 转录调节基因家族 参与DNA结合蛋白NF-B的作用 HSP 参与炎症与应激反应、起分子伴侣的作用 MIC家族 与HSP的作用密切相关

第二节 MHC的多态性 单倍型遗传 多态性 HLA遗传特性 连锁不平衡性

一、多态性与多基因性 多态性：是一个群体概念。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。 多基因性：指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。

二、连锁不平衡和单元型 连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 单元型（haplotype)：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合

第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用 抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础

HLA Ⅰ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点 结构域 Ⅰ类A，B，C 链45KD 1+ 2 共显性 所有有核 识别和提呈内源性 2-m12KD 细胞表面 抗原肽，与辅助受体 CD8结合，对CTL的 识别起限制作用 Ⅱ类 DP，DQ，DR  链35KD 1+1 共显性 APC，活化 识别和提呈外源性 链28KD 的T细胞 抗原肽，与辅助受体 CD4结合，对Th的

第四节 HLA与临床医学

一、HLA与器官移植 二、HLA表达异常与疾病 （一）HLA-Ⅰ类分子表达异常： 供者与受者之间型别相符的程度决定移植物存活率。骨髓移植一般要求从同胞中选择全相同的供者 二、HLA表达异常与疾病 （一）HLA-Ⅰ类分子表达异常： 肿瘤细胞表面HLA-Ⅰ类分子表达缺失或密度降低，不能被TC 所识别→肿瘤免疫逃逸。 （二）HLA-Ⅱ类分子表达异常 器官特异性自身免疫病的靶细胞HLA-Ⅱ类分子异常表达 Ⅰ型糖尿病患者的胰岛细胞HLA-Ⅱ类分子异常表达→ 呈递自身反应性T细胞→自身免疫病。

三、HLA与疾病的相关性 1、 HLA可能与某些免疫性疾病相关。不同个体对疾病易感性的差异与遗传有关:(1) Ir基因控制免疫应答，Ir基因位于HLA复合体内。(2) 具有不同MHC-Ⅱ类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。 2、某些疾病与特定的HLA型别呈非随机分布。 两个遗传学性状在群众中同时出现非随机分布称为关联，HLA-B27与强直性脊柱炎相关联。 3、 HLA与疾病的相关性可通过相对危险性(relative risk,RR)来评估。 P+ x C- RR = RR>4 为有关联 ，RR= 1 为无关联 P- x C+ P+：HLA抗原阳性病人数 C-：HLA抗原阴性对照人数 P-：HLA抗原阴性病人数 C+：HLA抗原阳性对照人数

四、HLA与与亲子鉴定和法医学 HLA分型是鉴定亲子关系的重要手段。 4、临床相关疾病 （1）类风湿性关节炎（RA）：与DR4关联 （2）乳糜泻（CD）：与DR3关联 （3）胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）与DQ关联 （4）多发性硬化症（MS）：与DR2关联 四、HLA与与亲子鉴定和法医学 HLA分型是鉴定亲子关系的重要手段。