幹細胞 是癌症元兇 作者:蔣亞晴 滕瑋屏 劉若珩

對於癌症 自從30年前人類向癌症宣戰後，至今已獲得幾項重 要斬獲：某些兒童癌症，過去一旦診斷出來就等於 宣判死刑，現在則有85%的病童可存活下來；還有 些新開發的藥物可以控制癌症，像是2001年核准的 基利克（Gleevec），可用來治療慢性骨髓性白血症 （CML）。

基利克 Gleevec, 又稱STI-571或imatinib 以口服方式、方便性高 是目前唯一可針對白血球不正常細胞攻擊，卻不傷害其他正常細胞的藥物 以口服方式、方便性高

慢性骨髓性白血症 是一種病程進展多年的慢性癌症,不同於 急性白血病會迅速惡化 成因是人的第9對與第22對染色體基因發 生轉位,演變為一個新的基因融合體 基因融合體會產生不正常的蛋白質，造 成細胞內生長訊息持續生長、分裂，變 化產生血癌細胞

幹細胞vs癌症 對於CML和其他少數癌症，只有當中極小 比率的腫瘤細胞能造成新的癌組織；若想 根除癌症，針對這些特定細胞會更有效， 很可能是腫瘤惡化的根源。這些細胞就是 癌症幹細胞。一般相信，癌症幹細胞原本 是正常的幹細胞，或是由幹細胞分生出來、 尚不成熟的前驅細胞，之後才轉形成癌細胞。

層級行為 人體是由獨立的器官和組織所構成，各自擔負不同的功能，這些細胞的壽命通常並不長：今天覆蓋在我們身體表層的皮膚細胞會不斷脫落由下層細胞取代；腸道的內襯細胞數週就更新一次；血小板生命週期只有10天。所有複雜生物體內都保存相同的機制,來維持各組織中運作細胞的數目,它的核心是一小群長壽的幹細胞，可源源不決生產具功能的細胞。製造時的每一步驟都有嚴格的組織和調控，讓幹細胞的子代一代比一代特化。

層級行為-機制~1 所有血液和淋巴液中的功能性細胞，都衍生自骨髓內含量不到0.01%的造血幹細胞。這些稀有的細胞卻能形成多種中度分化的前驅細胞，再經過數個階段的分裂和分化，製造出多種成熟的功能性細胞，類別涵蓋可防禦感染.攜帶氧氣的細胞。當細胞具備了最終的特定功能時，會失去所有增生或改變指定功能的能力，稱為終末分化。

層級行為-機制~2 在製造功能性細胞的過程中，幹細胞可利用 自我更新能力，保持在未分化狀態：在形成 新組織細胞的第一步，它會分裂成兩個細胞， 其一子細胞維持原本的身份，讓幹細胞總數 保持固定，另一個子細胞則走向特化，產生 前驅細胞繼續分裂繁殖，來因應生物體的需 求，快速增生特定的造血細胞類型。

實驗-證實幹細胞的特性 放射線摧毀小鼠的骨髓造血系統 再將前驅細胞或造血幹細胞移植入這些小鼠 的骨髓 植入的前驅細胞雖可繁殖，並暫時恢復造血 功能，但在4~8週後，這些細胞就全死了 但若移植的是造血幹細胞，則一次手術即能 恢復小鼠終生受用的整個造血系統。

為什麼幹細胞會變壞呢? 為什麼為什麼啦~

層級行為-層級組織 科學家熟知造血系統的層級組織已超過30年但最近才確認出其他組織的類似層級系統， 包括腦、乳房、前列腺、大腸、小腸和皮膚。 其幹細胞的行為也受到相同的機制控制；包 括幹細胞的數目和個別細胞的命運，都有特 別的機制來控制。

幹細胞與腫瘤相似之處 能夠自我更新的正常幹細胞，不受一般細胞 壽命的限制。它能夠分化出多種細胞類型的 能力，讓它們能製造出器官或組織所需要的 不同成員，這又是腫瘤細胞和幹細胞相似的 一項重要特徵。腫瘤也包含多種細胞類型， 幾乎就像是一個混亂版的完整器官。 此外，科學家也發現，造血幹細胞會因應受 傷的信號，移動到身體較遠的其他部位，而 癌細胞也會遷移。

癌化之幹細胞的危險性 健康幹細胞受到嚴格的基因調節，無限生長和 分化的能力受到了控制；一旦移除這些控制機 制，結果就會和癌症的情形非常相像。這些共 同性以及越來越多的實驗證據顯示，幹細胞的 調控機制失靈，可能就是癌症萌發、癌細胞獲 得不朽生命和擴散到其他部位的根本原因。

增殖能力的差異 1960年代 ，有少數科學家發現,腫瘤內不同的 細胞族群,形成新腫瘤組織的能力不相同 帕克(C.H.Park)和同事表示,從原始骨髓瘤分離 出的細胞 ,其增殖能力有很大的差異,但他們無 法明確解釋這種現象,因為有兩種可能的情況

兩種可能的解釋 第一種解釋 第二種解釋 所有培養的細胞都有相同的繁殖能力,只是實 驗時恰巧只有其中一些細胞進行了分裂繁殖 腫瘤內有不同層級的細胞,其中癌症幹細胞分 生出不具腫瘤生成性,也就是不具繁殖能力的 細胞

證實白血症的幹細胞學說 斐考(Philip J. Fialkow)利用一個稱為G-6- PD的細胞表面蛋白標記,來判定細胞的譜系 結果發現: 在一些罹患白血症的婦女體內,具有腫瘤生 成性的細胞,與較分化而不具腫瘤生成性的 細胞,都源自相同的母細胞

判定細胞自我更新能力 魏斯曼和狄克---發展出讓正常人類幹細胞在小鼠細胞中生長的方法 證實: 並不是所有人類乳癌細胞,都具有形成新腫瘤組織的能力,只有一群能在新環境中,再發展出原發腫瘤 結果: 不斷在其他各種癌症中,找到具有腫瘤生成性的細胞群

判定細胞自我更新能力 比較新腫瘤和病患樣本的表現型,發現新腫瘤 和原始腫瘤有一樣的特徵: 移植入,具腫瘤生成性的細胞,不僅可自我更新, 還能形成原始腫瘤內所含的各種不同細胞類型, 其中包括了不具腫瘤生成性的子細胞

幹細胞的區位 區位:細胞所處的訊息環境稱, 區位強烈影響著癌細胞的萌發與延續 幹細胞的區位: 幹細胞一定要培養在含有特定訊號分子的培養液中,告訴他們維持在未分化狀態,否則幹細胞很快就會分裂並分化,這似乎是他們內定的行為路徑,只是區位訊號使他們維持住了幹細胞的身分

幹細胞的區位 未分化的幹細胞: 由特定類型的細胞包圍而成的區域,有時還會有 黏著分子將幹細胞黏在區位中 已開始分化的前驅細胞: 會離開原本的區位,通常還會有監護細胞護送

區位訊號 對癌症幹細胞的調控 實驗顯示,此種區位訊號也能對癌症幹細胞造 成影響: 將帶有致癌性突變,具癌化傾向的幹細胞移植到一個新的區位中,這些幹細胞不會產生腫瘤;相反的,將正常幹細胞移植到先前受放射線破壞的組織中,則會生成腫瘤

區位訊號 參與了癌化的最後過程 第一種可能的情況: 第二種可能的情況: 第三種可能的情況: 癌症幹細胞在原本的區位中受監控,但區位因某些原因改變並擴張,癌症幹細胞就獲得了生長的空間 第二種可能的情況: 某些致癌性突變使癌症幹細胞得以適應不同區位,因而也讓癌症幹細胞的數目增加,並擴張了他們的範圍 第三種可能的情況: 突變讓幹細胞完全不再聽命於區位的訊號,使他們擺脫了環境對自我更新和繁殖的限制

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