肾动脉狭窄的治疗：回顾与展望 宣武医院 血管外科 俞恒锡

背景： 肾动脉支架已广泛应用与严重肾动脉狭窄 目前几个评价肾动脉支架与药物治疗动脉硬化性肾动脉狭窄的随机前瞻性临床对照试验：结果无法在血压检测与肾功能保护上区分两组哪一个更受益。 对于目前腔内治疗AAA广泛开展的EVAR手术，如何保护肾功能。

回顾：肾动脉阻塞 → 高血压 80年前：Goldblatt等建立：肾动脉阻塞实验性高血压的研究模型。这一源于肾脏的高血压模型的引出，不仅影响尿形成与排泄，而且影响全身血液循环、内分泌系统、中枢及外周神经系统通路、血管结构、心脏功能和全身阻力。为动物和人类生理学全身系统的理解奠定了基础。

基于临床观点：减少肾血流可诱发肾血管性高血压并损害肾小球滤过 →“继发性高血压” 治疗方法包括： 通过再血管化恢复肾灌注来治 愈或改善高血压。 胸腹交感神经切除术 肾切除术

1960年代针对急性肾动脉阻塞，血管外科技术能够成功地控制腹主动脉，满足手术要求。 早期国家健康研究所（NIH）报告：共选择了500个病例外科手术肾动脉重建的结果。均为动脉硬化性肾动脉疾病。本组动脉手术死亡率约为6%；美中不足未对肾素-血管紧张素系统进行研究。 肾动脉重建手术专业技术性强，潜在的风险及手术的复杂性，做出手术决定需要高血压专家、肾病专家、放射科专家、心脏病专家、及外科专家共同讨论。 Simon N, Franklin SS, Bleifer KH et al. Clinical characteristics of renovascular hypertension. JAMA 1972; 220: 1209–1218. Bookstein JJ, Maxwell MH, Abrams HL et al. Cooperative study of radiologic aspects of renovascular hypertension: bilateral renovascular disease. JAMA 1977; 1706–1709. Franklin SS, Young JD, Maxwell MH et al. Operative morbidity and mortality in renovascular disease. JAMA 1975; 231: 1148–1153.

在1970年代，多数文章主要论述患侧的肾素分泌，血浆肾素活性、肾血管性高血压假设加压器的测量，对侧肾素释放的抑制，以及试图揭示肾素---血管紧张素系统在每个病人身上的规律。 早期外科手术肾动脉重建，对那些伴有GFR减少的病人可以通过恢复肾动脉血流使血压得到有效抑制产生怀疑。这些病人常被手术重建排除在外。

现在：腔内血管重建 → 肾血流恢复 80年代提出的慢性肾动脉阻塞可能是肾衰的一个可逆转的原因概念。 对动脉硬化性疾病尤其是进展性肾动脉阻塞可以产生肾功能不全的认识且通过再血管化可以使肾功能保持稳定且逆转的概念使多数医疗中心转变了“肾再血管化治疗高血压”为保护肾功能作为肾动脉再血管化的首要指证。 将为维持肾功能而纠正肾动脉灌注压的概念转变为以恢复肾动脉血流为前提的治疗概念。 一些过去认为是肾动脉阻塞定为“缺血性肾病”的病人许多人通过肾动脉重建肾功能得到改善。

1978年Gruentzig等第一个进行了肾动脉球囊扩张（ PTRA ）； 这一技术的优点：技术成功率很高，良好的肾血流恢复，使外科手术重建肾动脉的风险和创伤更加突出。 PTRA的缺点是术后回缩率太高，有时是扩张之后迅速回缩，尤易发生在肾动脉开口部位。 Palmaz等在1987年在猪动脉实验上肾动脉放置可扩张的金属支架。在人肾动脉成功置入支架报告于1990年。对比肾动脉PTS于PTA的随机临床试验（1999年）结果支架组通畅率明显高于PTA组。今天，肾动脉开口严重狭窄首选支架治疗已成为标准手术。 Gruentzig A, Kuhlmann U, Vetter W et al. Treatment of renovascular hypertension with percutaneous transluminal dilatation of a renal artery stenosis. Lancet 1978; 1: 801–802. Kuhlmann U, Gruentzig A, Vetter W et al. Percutaneous translumial dilatation: a new treatment of renovascular hypertension? Klin Wochenschr 1978; 56: 703–707. 3Katzen BT, Chang J, Knox WG. Percutaneous transluminal angioplasty with the Gruntzig balloon catheter. A review of 70 cases. Arch Surg 1979;114: 1389–1399.

肾动脉病变的治疗由于血管腔内技术的出现完全被改变了。肾动脉血管重建手术在1980年代以前被认为是肾动脉狭窄外科治疗的金标准，而今天实施血管重建手术不足5%。这一改变非常重要：许多外科团队已不再做肾动脉手术。

肾动脉支架远期结果：术后再狭窄 运用多普勒超声测量：支架植入后9个月，肾动脉直径>5mm，植入支架后再狭窄率15-20% 在一组748病人，共877支肾动脉支架治疗长期随访（平均46个月）的研究中，目标血管再手术（介入）的88例（10%），包括高血压复发，肾功能恶化（肌酐升高20%），肺水肿进展，其他导致狭窄的原因：高龄，孤立肾，严重的周围动脉病变 再狭窄病人的处理包括：再支架，再扩张，药物涂层支架，药物洗脱支架，切割球囊，冷冻球囊等 Bakker J, Beutler JJ, Elgersma OE et al. Duplex ultrasonography in assessing restenosis of renal artery stents. Cardiovasc Intervent Radiol 1999; 22: 468–474. Sapoval M, Zharinger M, Pattynama P et al. Low-profile stent system for treatment of atherosclerotic renal artery stenosis: the GREAT trial. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 1195–2002. Misra S, Sturludottir M, Matthews V et al. Treatment of complex stenosis involving renal artery bifurcations using drug-eluting stents. J Vasc Interv Radiol 2008; 19: 272–278. Misra S, Thatipelli MR, Hunt C et al. Preliminary study of the use of drugeluting stents in atherosclerotic renal artery stenoses 4 mm in diameter or smaller. J Vasc Interv Radiol 2008; 19: 833–839.

肾动脉支架的并发症 动脉栓塞 肾动脉及腹主动脉夹层 肾动脉破裂 造影剂性肾病等

肾动脉栓塞：肾动脉保护装置 动脉栓塞发生于操作导管选择肾动脉时，操作支架通过狭窄的肾动脉时发生。 血栓保护装置（EPDs）首先用于冠心病冠脉大隐静脉桥血管及颈动脉支架植入术时，也被在同时合并肾动脉狭窄时放置支架时应用。 肾动脉栓塞：肾动脉保护装置

肾动脉保护装置 应用EPD的报告显示可抓获血栓碎片且再血管化后肾功能稳定，大多数报告指出能捕获动脉血栓碎片，同时80-93%的病人肾功能改善或维持稳定 仅有的一篇Angioguard的前瞻性，随机性的EPDs肾动脉保护装置在RAS后两组肾功能无区别，本组应用较大形状的EPD(Angioguard)可能本身就就易造成栓子形成。 在CORAL试验中，由于Angioguard容易导致肾动脉损伤，最终从该试验中去除。 Cooper CJ, Haller ST, Colyer W et al. Embolic protection and platelet inhibition during renal artery stenting. Circulation 2008; 117: 2752–2760. Scolari F, Tardanico R, Zani R et al. Cholesterol crystal embolism: a recognizable cause of renal disease. Am J Kidney Dis 2000; 36:1089–1109.

肾动脉支架的并发症 夹层及动脉破裂，其累计发生率小于4%； 通常的治疗处理为延长肾动脉扩张或应用覆膜支架。 造影剂肾病（CIN），CIN发生率小于5%； 应用N-乙酰半胱氨酸600mgBid共2天可有效减少CIN, 碳酸氢钠也可有效减少CIN的发生。 Ivanovic V, McKusick MA, Johnson CM et al. Renal artery stent placement: complications at a single tertiary care center. J Vasc Interv Radiol 2003; 14: 217–225. Marenzi G, Assanelli E, Marana I et al. N-Acetylcysteine and contrastinduced nephropathy in primary angioplasty. N Engl J Med 2006; 354:2773–2782.

肾动脉支架后肾功能 有几组小型研究指出在一些进行透析的病人，支架植入后肾功能恢复，使病人不再依赖透析

肾动脉支架后肾功能 大多数报告观察指标GFR水平，通常在随访期（几年）平均GFR变化不大，在这些报道中，部分肾衰的病人、孤立肾病人其接受肾动脉支架后进展性肾功能不全得到逆转； 所有的报告都承认肾动脉严重狭窄病人近期肾功能恶化是腔内治疗的指证； 在所有的报告中，一部分进展性肾病的病人，不管肾动脉支架如何成功，肾脏功能也无法得到改善。 对于已经确定有长期GFR丢失的病人，肾动脉再血管化的获益极其有限，在,Mayo医院接受治疗的550名伴有难控制高血压进展性肾功恶化RAS病人施行肾动脉支架治疗长期随访资料显示GFR低水平确立4-5期进展期恶化性肾病。

现今的困境：肾动脉腔内治疗证据 在处理肾动脉狭窄到底应用肾动脉支架还是传统抗高血压药物治疗应该说不会产生争议。 因为同一时间间隔治疗如此成功。一方面，对由于肾动脉阻塞造成缺血性肾恢复血流后明显恢复肾功能，改善血压。 另一方面，到目前为止，为了确定肾动脉再血管化的优势而设计的前瞻性临床试验：对肾动脉支架获益与传统内科药物治疗获益进行比较的试验已失败。 关注肾动脉阻塞疾病的临床医生们惊奇地发现他们自己被在前瞻随机的临床试验所展现的模糊不清的临床观察及失望的结果所困惑。

大组临床观察得到结论：许多RAS病人在成功的的肾动脉再血管化后心血管事件发生减少，死亡率减低； 有作者表示质疑：肾动脉支架的扩大化。在美国，肾动脉腔内治疗从96-2005年提高了4倍，为首选治疗。 2007年CMMS做的一项对肾动脉支架大量应用的回顾研究质疑这治疗的证据强度。 正好在这一相应时期现代抗高血压药治疗：包括肾素-血管紧张素拮抗剂和钙通道阻滞剂的应用，动脉硬化病的管理，如他仃类药物阿司匹林及控烟使很高血压得到很好地控制。 几个小型、前瞻性比较内科药物治疗与肾动脉支架或外科手术的临床试验不能显示到目前为止肾脏从肾动脉支架中获益。 Textor SC, McKusick MA, Misra S et al. Timing and selection for renal revascularization in an era of negative trials: what to do? Prog Cardiovasc Dis 2009; 52: 220–228. Kumbhani DJ, Bavry AA, Harvey JE et al. Clinical outcomes after percutaneous revascularization versus medical management in patients with significant renal artery stenosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am Heart J 2011; 161: 622–630.

这些临床规模均不大，观察周期太短 这些临床试验的大部分都受到质疑及挑战，在方法学方面遭到批判：病例分组选择、分型、经验、统计学处理等； 应该看到：受这些负面临床试验的影响，近年来肾动脉支架已有所下降。

肾动脉腔内治疗新指证： EVAR与肾保护 EVER手术许多覆膜支架近端放置于紧贴肾动脉开口处。一些病人为短瘤颈或大瘤腔，肾动脉在修复中必然会被累及。通过开窗或烟囱支架，该处理必须依病人的解剖条件决定。

EVAR术时肾损伤的原因 造影剂重复多量使用 植入覆膜支架 频繁透视监视 输送器在动脉内活动导致的动脉硬化性栓子脱落 复杂动脉瘤累及到肾动脉，肾动脉需要放置支架 开窗支架同时复加肾动脉支架是一项富有挑战的工作，该支架发生肾动脉夹层和破裂的相应风险很高 在施行EVAR手术时无意中覆盖肾动脉估计有0-6%

肾动脉支架的展望：病人的选择 尽管在一些选择的病例上腔内支架治疗已取得较大成功，但还缺乏在大组人群中获益的有说服力的证据。 在过往7年里几个有限的随机对照的关于肾动脉支架与内科药物治疗，肾动脉硬化性狭窄的临床试验中，这些试验均未给出支持肾功能恢复及保护的强有力的支持结果。

这些试验均未给出支持肾功能恢复及保护的强有力的支持结果。

临床试验的缺陷 所需要的病例数偏少。 收集病史资料以及病人选择方法均有错误。 所选病人的差异过大，伴随严重并发症，影响了单纯RAS的支架治疗结果。 入选标准过于宽泛，一些仅为肾动脉临界性狭窄，例如在STAR试验，有28%被分配到支架组的病人没有放支架。

对于RAS的支架及药物治疗进行随机对照实验是否合适，是否能提供有价值的指导目前还不清楚。 在一些方面，单纯依靠药物治疗控制高血压RAS面对加重肾衰的风险远大于临界RAS放置支架所做的表面效应。 进一步讲，肾灌注的减少对于肾活力的损害远大于肾动脉临界狭窄放置支架对肾脏的损害。 一些作者认为上述争论如同对于降落伞或防弹背心做对照实验的争论一样。

肾脏缺血耐受性研究 实验观测：肾脏对肾动脉逐渐阻塞导致的“适应”； 应用血氧水平依赖磁共振，研究肾内组织脱氧血红蛋白显示：肾皮质为对抗低氧存在着复杂自适应过程（最大限度减少反应性氧中毒物质产生）；同时不管血流和GFR大量的减少，肾皮质和髓质中仍维持氧化作用。 突发肾灌注的减少产生急性低氧和肾损伤； 一年又一年肾血流的逐渐减少，更多地表现为肾血流减少同时肾组织氧水平的保存和代谢能力的保存。 这些观察可以部分的解释在ASTRAL试验中观察到的肾动脉狭窄药物治疗肾功能相对稳定。 The ASTRAL Investigators. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009; 361: 1953–1962.

肾脏的适应性是有限的，当肾动脉阻塞性疾病达到了一个“临界值”（肾动脉狭窄严重+持续时间长）， 肾脏的适应过程会受到打击。肾皮质缺氧明显（图5）；表现为微血管稀疏，炎性反应激活及纤维化→肾损害持续发生。 某一时间，狭窄后肾脏的活力完全丧失。 27

增进肾保存 给予特殊的细胞及细胞因子： 猪模型试验数据显示内皮祖细胞灌注可促进肾微血管恢复并促进肾实质结构的恢复。肾内间充质干细胞注射的试验提示细胞治疗能增进微血管功能的复原。 肾去神经化： 肾动脉周围血管神经束射频消融的研究显示其能提高肾上腺素信号的传输能力而影响肾功能及血液调控。 血管腔内去神经的研究。 目前对于这样的实验结果能否在人类肾再血管化治疗中应用并增加肾脏功能能力的恢复，还不得而知。

肾病学家与肾血管腔内治疗 对于肾动脉腔内治疗手术实施的医生来说，应该认识到，对于病人施行手术是否能使病人恢复肾动脉血流，应严格选择适应症。 从实际情况出发，临床医师必须对每一个病人认真细致地评估（反复）以决定病人是接受内科治疗还是肾动脉腔内治疗。

动脉硬化性肾动脉狭窄的肾功能分类和治疗建议： Ⅰ：动脉硬化性肾动脉狭窄的肾功能分类 1级：肾动脉狭窄存在；无临床表现（血压正常，肾功能正常） 2级：肾动脉狭窄存在；药物控制血压正常，肾功能正常 3级：肾动脉狭窄存在；肾功能异常，药物控制血压不满意；血容量超负荷   Ⅱ：肾动脉狭窄适合药物治疗和血管成形术的因素 高血压治疗过程中GFR逐渐下降。 应用最好的降压药血压控制失败 血压降低但GFR快速下降或重复下降 应用ACEI或ARBs治疗期间GFR下降 充血性心力衰竭复发，且又是无法解释的左心室衰竭 Ⅲ：适合内科药物治疗和肾动脉疾病监测的因素 血压得到控制且肾脏功能稳定 肾动脉狭窄稳定，定期监测无进展（多普勒超声） 高龄患者和/或预期寿命有限 合并有严重并发症使肾动脉成型手术非常危险 合并高风险动脉硬化栓塞性疾病 其他合并可以导致进展性肾衰的肾实质疾病（e.g.，糖尿病肾病）

对于肾病学家的挑战是如何确定患肾动脉阻塞疾病的肾脏在何时恢复肾血流后仍能改善肾功能。对这样的病人作出决定是困难的。 目前研究方向指向找出由于血管阻塞所致肾脏不可逆损害的通路是什么，如何增加肾动脉开通后肾脏修复的潜能。 肾病学家的作用将是集中精力于在行肾动脉术后仍能恢复肾功能的时间点发掘肾脏对血管疾病适应代偿的极限。

总结 尽管试验数据有限，目前在医学杂志上发表的文章仍坚持“支架存在很大风险，没有证据证实患动脉硬化肾动脉狭窄患者通过支架治疗临床获益”； 这样摇摆不定的结论导致过去对肾腔内治疗极度热情者变得犹豫不决，反对极端； 临床医师意识到在临床实验中所得到的所谓“平均值”会掩盖重要的个体差异； 我们预期一些坚持选择药物治疗肾动脉狭窄的病人最终会发生肾功能丢失（肾衰）； 临床医生（包括肾病学家及心血管专家）必须较之以前更加关注药物治疗对肾活力恢复以及血压控制对肾功能的潜在影响。