第二十七章 调血脂和抗动脉粥 样硬化药

血管的基本结构

一、动脉粥样硬化(AS)的病理生理学

一、动脉粥样硬化(AS)的病理生理学

一、动脉粥样硬化的病理生理学 危险因素： 脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖； 代表理论：Ross的“炎症-增殖”学说；

动脉粥样硬化的病理生理学 血管 心脏、脑 肾、视网膜 血栓 内皮细胞 斑块 胆固醇↑ LDL ↑ HDL ↓ 单核细胞 清道夫受体 泡沫细胞 LDL-R Ox-LDL 清道夫受体 泡沫细胞 平滑肌细胞增生 巨噬细胞

斑块变化

血管平滑肌细胞增殖

动脉粥样硬化对心脏的影响-缺血性心脏病 Sequence of Events in Ischemic Heart Disease 危险因素 心梗 • • 心律失常 • • 心绞痛 • • SCD SCD • • 无症状 心肌缺血 • • 心肌丧失 CAD:包括 重构 The chain of events leading to endstage heart disease is a continuum of vascular injury, repair and deterioration of structure and function over time. The intensity and persistence of risk factors and injurious environmental and metabolic factors determine the severity and outcome of the disease process. 进行性 内皮功能不全 扩大 心衰 危险因素 死亡 Divinagracia RA, 1999

动脉粥样硬化的病理生理学 血脂分型 胆固醇 Ch cholesterol 胆固醇酯 CE Cholesterol ester 游离胆固醇FC Free cholesterol 总胆固醇 TC Total cholesterol 甘油三酯TG triglyceride 磷脂PL phospholipid

Structure of HDL Particle A-I A-I CE TG Structure of HDL Particle The function of lipoproteins is to transport cholesterol and triglycerides (TGs) in the blood. The five major families of lipoproteins are: chylomicrons, very-low-density lipoproteins (VLDLs), low-density lipoproteins (LDLs), intermediate-density lipoproteins (IDLs), and high-density lipoproteins (HDLs). HDL is the smallest lipoprotein and contains the least amount of lipid. This slide shows the structure of this lipoprotein particle. HDL contains a lipid core of cholesteryl esters (CEs) and TGs surrounded by phospholipids and specialized proteins known as apolipoproteins (apos). Apos are required for the structural integrity of lipoproteins and direct their metabolic interactions with enzymes, lipid transport proteins, and cell-surface receptors (as described in subsequent slides). ApoA-I is a major component of all HDL particles and is synthesized in the liver and intestine (see next slide). ApoA-II, the second most abundant apolipoprotein in HDL, is synthesized in the liver; its function is unclear.   References: Havel RJ, Kane JP. Introduction: structure and metabolism of plasma lipoproteins. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995:1841–1851. Breslow JL. Familial disorders of high-density lipoprotein metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995:2031–2052. A-II A-I, A-II = apolipoprotein A-I, A-II; CE = cholesteryl ester; TG = triglycerides

动脉粥样硬化的病理生理学 高脂蛋白血症的分型 分型 脂蛋白变化 血脂变化 I CM↑ TG ↑ ↑ ↑ TC ↑ IIa LDL ↑ IIb VLDL ↑ LDL ↑ TG ↑ ↑ TC ↑ ↑ III IDL ↑ IV VLDL ↑ TG ↑ ↑ V CM ↑ VLDL ↑ TG ↑ ↑ TC ↑

血清脂蛋白代谢途径 HDL-R 肝脏 饮食脂质 LDL 外源性途径 小 肠 IDL VLDL CM HDL 内源性途径 LDL-R 清道夫受体 胆汁酸+Ch 外源性途径 肝外组织 巨噬 细胞 小 肠 IDL VLDL CM HDL 内源性途径

Mature HDL Nascent HDL Oxidation Bile Macrophage A-I A-I CE LCAT FC CE ABC1 SR-BI SRA CETP Liver LDLR Oxidation CE B Role of CETP in HDL Metabolism This slide shows the selective uptake of high-density lipoprotein (HDL) cholesteryl ester (CE), described in the previous slide, together with another important pathway of reverse cholesterol transport involving the action of plasma CE transfer protein (CETP). CE can be transferred from HDL to apolipoprotein (apo) B-containing proteins, such as very-low-density lipoproteins (VLDLs) and low-density lipoproteins (LDLs), by CETP. Through uptake of LDL by the liver via hepatic LDL receptors, cholesterol can then be returned to the liver, where it may eventually be excreted as bile. (This slide also illustrates the current belief that only modified apoB-containing proteins are taken up by macrophages. “Oxidation” is given as an example of modification.)   References Havel RJ, Kane JP. Introduction: structure and metabolism of plasma lipoproteins. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995:1841–1851. Tall AR. Plasma cholesteryl ester transfer protein. J Lipid Res. 1993;34:1255–1274. Steinberg D. A docking receptor for HDL cholesterol esters. Science. 1996;271:460–461. VLDL/LDL CETP = cholesteryl ester transfer protein LDL = low-density lipoprotein LDLR = low-density lipoprotein receptor VLDL = very-low-density lipoprotein

二、调血酯药物 （一）3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶抑制药-他汀类 【代表药物】洛伐他汀(lovastatin,1987)、 辛伐他汀(simvastatin)、 普伐他汀(pravastatin)、 氟伐他汀(fluvastatin)、 阿伐他汀(atorvastatin)、 西立伐他汀(cerivastatin) 血脂康

洛伐他汀(lovastatin）结构

HMG-CoA还原酶抑制药 特点 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 口服吸收 30 35 >95 特点 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 口服吸收 30 35 >95 结合率 >95 50 >98 >98 肝摄取率 >70 45 >70 绝对生物利用度 12 17 24 12 粪便排泄 85 70 >90 >95

他汀类 【肝脏胆固醇合成】 【药理作用】 (一)抑制肝脏HMG-CoA还原酶活性 乙酰CoA＋乙酰CoA→ 乙酰乙酰CoA＋乙酰CoA → HMG-CoA →甲羟戊酰→鲨烯→胆固醇 【药理作用】 (一)抑制肝脏HMG-CoA还原酶活性 1.肝脏胆固醇合成减少，血浆总胆固醇减少； 2.肝细胞膜LDL受体上调，LDL被代谢； 3.肝脏VLDL合成减少；

HMG-CoA还原酶抑制药 (二)非调脂作用 1.改善内皮 2.抑制平滑肌细胞增殖 3.抑制泡沫细胞形成 4.抑制炎症反应 5.抑制细胞黏附 6.抑制血栓形成 【临床应用】 原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症、糖尿病及肾性高脂血症。

HMG-CoA还原酶抑制药 【不良反应】 1.胃肠道反应，过敏反应； 2.血清转氨酶、碱性磷酸酶升高； 3.肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高等骨骼肌溶解症状； 4.老年人减量，孕妇、哺乳期妇女禁用。

（二）胆汁酸结合树脂 考来烯胺（cholestyramine,消胆胺） 考来替泊（colestipol) 【药理作用】络合肠道胆汁酸，降低血浆胆固醇、LDL;升高HDL; 1.抑制肠道胆固醇吸收； 2.促进肝脏胆固醇向胆汁酸转化、排泄； 3.上调肝细胞膜LDL受体，血浆LDL向肝脏转移； 4.增强HMG-CoA还原酶活性，但不能完全补偿Ch的减少,TG 与VLDL增多

考来烯胺（cholestyramine,消胆胺） 考来替泊（colestipol) 【临床应用】 IIa型高脂血症，与洛伐他汀、普罗布考合用； 高TG血症不宜； 【不良反应】 1.恶心、腹胀、便秘等胃肠道不适； 2.脂溶性维生素A、D、K缺乏；(前1h或后4h) 3.转氨酶升高,高氯性酸血症； 【维康】基本不干扰脂溶性维生素的吸收

（三）苯氧酸类 氯贝特（clofibrate）、吉非贝齐（gemfibrozil） 苯扎贝特（benzafibrate）、非诺贝特（fenofibrate） 环丙贝特（ciprofibrate） 【药理作用】 1.降低TG、VLDL，升高HDL; 2.对单纯高胆固醇血症和TG正常者可降低LDL;但对单纯高甘油三酯者无影响； 3.抗血小板聚集、抗凝血，增加纤溶酶活性； 【临床应用】IIb、III、IV型高脂血症，特别是家族性III型高脂血症。

（四）烟酸（nicotinic acid) 【药理作用】广谱调血脂药 1.降低VLDL、TG,升高HDL; 机理：抑制脂肪分解，抑制肝脏TG酯化； 2.抑制血小板聚集； 3.扩张血管； 【临床应用】II、III、IV、V型高脂血症 【不良反应】皮肤潮红、恶心、呕吐、腹泻、血糖升高、尿酸增加,糖尿病、痛风病人慎用。

普罗布考（probucol,丙丁酚） 【药理作用】 1.降低血脂：降低TG、LDL、HDL； 2.抑制LDL的氧化修饰； 3.抑制血管平滑肌细胞增殖，抗再狭窄作用。 【临床应用】 1.杂合子、纯合子家族性高胆固醇血症； 2.非家族性高胆固醇血症； 3.糖尿病、肾病所致的高胆固醇血症； 【不良反应】腹泻、腹胀、腹痛、恶心、嗜酸粒细胞增多、血管神经水肿。

三、抗氧化剂 【自由基学说】氧自由基可损伤内皮细胞、氧化修饰LDL、促进血管平滑肌细胞增殖、促进生长因子释放、促进血小板聚集和血栓形成等。维生素C、E、β－胡萝卜素等有抗氧化作用。

四、多烯脂肪酸类 n－3型：二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸（DHA)、α－亚麻酸 n-6型：月见草油、亚油酸 【药理作用】多途径抗AS作用 1.调血脂作用：降低VLDL、TG,升高HDL; 2.抗血小板聚集、改善血液流变学: 3.抑制血管平滑肌细胞增殖： 4.舒张血管、降低血压： 5.抑制白细胞粘附、趋化功能、影响细胞因子作用。 【临床应用】防治动脉粥样硬化

五、保护动脉内皮药 肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠 【药理作用】结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板粘附，抑制血管平滑肌细胞增生； 【临床应用】防治动脉粥样硬化、血管再造术后再狭窄；

六、氨氯地平的抗AS作用机制 其分子结构 + 氨氯地平 带正电荷的 氨基侧链 硝苯地平

脂质双分子层的模型 动脉粥样硬化时SMC细胞膜结构的变化

氨氯地平阻断游离胆固醇结晶的形成 未加药物 胆固醇 结晶 高胆固醇 无胆固 醇结晶 氨氯地平

氨氯地平恢复OX-LDL表面电荷特性 致动脉 粥样硬化 Native LDL OX－LDL 正常活性 OX－LDL 未加药物 ＋氨氯地平

氨氯地平抗动脉粥样硬化的步骤 A A A A A A A 氨氯地平可能的干预点 内皮功能不全 脂质条纹 吸烟，高血压  LDL,糖尿病 炎症 A 氨氯地平可能的干预点 A  内皮通透性 内皮功能不全 进入内皮下间隙增加 NO ，血管收缩功能异常 自由基 氧化的LDL A A 氧化的LDL 被 巨噬细胞吞噬 细胞因子和细胞黏附分子 吸引单核细胞（巨噬细胞） 血小板黏附 和聚集 泡沫细胞 生长因子 平滑肌细胞 增殖和移行 A 脂质条纹 A 脂质斑块

氨氯地平的抗动脉粥样硬化作用特征 1、强的抑制脂质过氧化作用 2、抑制内皮细胞过度凋亡 3、抑制胆固醇聚集成晶体结构 4、恢复OX-LDL表面电荷特性

氨氯地平作用的可能机制 抗氧化 活性 内皮细胞 保护作用 稳定平滑肌 细胞膜 抑制平滑肌细胞 的增殖和移行 There are four possible mechanisms of action for amlodipine in this context: anti-oxidant activity; endothelial cell cytoprotection; modification of SMC atherosclerotic membrane defect; and inhibition of SMC proliferation and migration.

参考复习题 1.洛伐他汀的降血脂作用机理是什么？ 2.能升高HDL的药物有哪些？ 3.普罗布考的抗AS的机理有哪些？