名著選讀 基因聖戰Genome A100082010 楊尹甄 A100082011 廖芷亭 A100082024 謝怡珊

人物介紹 布瑞斯羅(Jan Breslow) 一九六八年自哈佛大學醫學院畢業。與兩位同事，塞尼斯和卡拉塞納西斯首先在DNA層次中辨識出「令某些人容易罹患冠狀動脈心臟病的遺傳缺失」。 塞尼斯(Vassilis I.Zannis) 布瑞斯羅的好友兼研究夥伴，是電泳(electrophoresis)專家，擅長按照分子量和電荷來分離各種不同的蛋白質。 卡拉塞納西斯(Sotirios K. Karathanasis) 年輕的希臘分子生物學家，剛加入布瑞羅斯的研究行列不久就用探針釣出包含阿波A-I和C-III基因的DNA片段。 諾朗(Robert A. Norum) 心臟專家兼遺傳學家，任職於底特律的亨利福特醫院。於「新英格蘭期刊」上發表「阿波A-I及C-III基因與早發性冠狀動脈疾病」相關的文章。

人物介紹 布雷克本(Henry Blackburn) 明尼蘇達大學生理學家，對於「是否容易得病的個體差異主要來自遺傳」這件事做過「飲食習慣決定族群罹患心臟病的風險，基因則決定個人的風險」的解釋。 布朗和古德斯坦 兩人是好友，一同進入美國衛生研究院投入醫療遺傳學研究。人類於一九七零年代早期首次了解膽固醇運送細節要歸功於這兩位德州科學家。 畢海默(David W. Bilheimer) 內科醫師，一九七七年在德州大學衛生科學中心徵召志願者完成一場最終實驗，證明布朗和古德斯坦在研究用試管中所見同樣發生在人體內。

人物介紹 佛瑞狄克森(Donald Frederickson) 在心臟病專家中頗有名氣，專門研究各種與「血液中脂肪和膽固醇含量過高」有關的遺傳疾病。布瑞斯羅在他的組織培養實驗室工作三年。 納司本(Alexander L. Nussbaum) 協助布瑞斯羅合成補體DNA(簡稱cDNA)探針，以釣出製造阿波A-I蛋白質的基因。 兩姊妹 諾朗於「新英格蘭期刊」發表的報告對象，兩人皆罹患冠狀動脈心臟病，後來兩人與其直系血親的白血球樣本應布瑞斯羅的請求送至實驗室成為研究關鍵。

天上掉下來的題材 布瑞斯羅 在1982年的二月，製造出一個DNA探針「阿波里波蛋白質AI基因」(apolipoprotein A-I gene)，簡稱「阿波AI」，它可以測出某個和膽固醇形成有關的基因。 三月時，他的同事，釣出一股DNA，同一段DNA中除了阿波AI還有「阿波里波蛋白質CIII基因」(apolipoprotein C-III gene)，簡稱「阿波CIII」，從來沒有人會料到。 新英格蘭期刊 布瑞斯羅第一時間不是趕著寫這項發現，而是搜尋所有的相關醫學文獻，看是否有某些疾病或現象，能夠解釋這兩個基因相連的事實。

天上掉下來的題材 當時「新英格蘭期刊」的頭條文章就是「遺傳性的阿波里波蛋白質AI及CIII與早發性冠狀動脈疾病」(領銜作者，心臟專家兼遺傳學家 諾朗(Robert A.Norum))。 這篇文章描寫有兩姊妹診斷罹患很嚴重的冠狀動脈心臟病，但是： 1.兩人年紀都不過二十來歲。 2.兩人膽固醇含量都很正常。 3.沒有家人曾罹患任何罕見的遺傳性冠狀動脈心臟病。 兩姊妹的血液均缺少HDL膽固醇，初步推測這個和她們早年罹患冠狀動脈心臟病有關。

打開一條新路 科學家將首次能夠區分什麼人先天容易罹患此症，這種能力遠超過所謂的科學進步。為什麼呢？ 1.病患的動脈管壁已堆滿膽固醇才會發現罹患此症 2.藥物的功效很有限 冠狀動脈心臟病 這種病是由冠狀動脈血管內壁的沉積物漸近造成的。 所謂冠狀動脈就是負責供應充氧血液給心臟肌肉的網路，這些沉澱阻塞物即所謂「動脈粥狀硬化」(atherosclerosis)，對任何動脈都很危險。 症狀 狹心胸痛：輕則胸痛如絞，重則幾乎癱瘓、長期臥床。 心臟病發：嚴重的話可能在一小時後就會送命。

打開一條新路 統計與疑惑 一九四O年代，美國和歐洲的心臟病突發死亡人數遽然增高。 一九五O年代，美國和歐洲的死亡人數約有三分之一是死於冠狀動脈心臟病。 這種病的爆發似乎和伴隨工業化而來的生活水準提升有關，而且很奇怪的是，它卻不曾影響到東方人，即使是早已工業化的日本。

流行病學的傳統功勞 流行病學是最古老的醫藥學科之一。 舉例： 古羅馬時代，住在沼澤附近的人比住在乾燥地區的人，容易染上一種全身身體虛弱、發熱但打寒顫的病(瘧疾)，流行病肆虐會導致群體患病死亡。但並不是所有住在沼澤旁的人都會得病，有些人因為天生體質不同具有免疫力。

相同原理：專家們想研究為甚麼西方社會比較容易罹患冠狀動脈心臟病，而東方社會比較不會？ 最可疑的莫過於工業化的進步，人民的生活水準提高，相對的生活富裕，飲食也有所改變。西方人大多吃些高熱量、高膽固醇的食物。 至於東方社會，以日本為例，工業化後他們依舊食用傳統的低脂食物，所以他們發病的機率也相對的少。

結論： 東方人與西方人飲食習慣的不同和他們引發冠狀動脈心臟病的機率有著重大的關係。近年來，心血管疾病的發生年齡層也漸漸的年輕化，這一切大多因為飲食習慣。 若是不想脂肪堵塞血管造成心臟病發生，每日適當的運動是必要的。適時的做身體健康檢查，才能使心臟病發生的機率降低。

生命有死 受到心臟病困擾的西方人，美國政府呼籲，每個成年人都必須做一次血膽固醇含量檢測，為的是有效的避免意外死亡人數。 膽固醇理論剛出來不久，科學家們認為，這種流行病病不是一視同仁。 有些人看似正常，卻有著心血管疾病、有些人肥胖不運動，但一生無心臟病的煩惱，為甚麼會有這樣的差別?

舉例： 英國首相邱吉爾、網球名星艾許的矛盾例子。 邱吉爾菸不離口、酒不離手、吃得又多、鮮少運動，但卻好端端的活到了九十歲。 艾許完全相反，身為職業運動員、既不抽菸也不喝酒、飲食正常，在四十歲前曾兩度發作心臟病。

科學家布瑞斯羅為此推出結論： 關於邱吉爾這種類型的人，我們推測是天生遺傳使他們能免於心臟病之苦，至於艾許型的人，先天遺傳容易罹患此病。 總人口中，百分之十屬於這兩種極端類型。其他的百分之八十，則集中在這兩類的中間。

正向遺傳學 關於遺傳：從以前到現在，環境變遷、食物豐富性、醫療進步。 基因的比較→正向遺傳學

你所不知道的膽固醇 膽固醇的重要性 細胞代謝 膽固醇不溶於水 超低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)

高血脂症之謎 一九七O年代早期，德州兩位科學家：南卡羅萊納人古德斯坦&賓州人布朗，首度發現一個遺傳如何破壞整個系統，並使攜帶他的人容易罹患冠狀動脈心臟病。 FH異形合子：5,000/1，2-3倍。 FH同形合子：1,000,000/1，6-8倍。

找出FH禍首 一九七二年，在達拉斯的德州大學進行研究。 實驗對象：十二歲，具有FH同形合子缺陷基因的女童。 但浸泡在富含膽固醇的環境中時， 1.FH則是仍不斷繼續製造膽固醇。 2.FH無法從周圍溶液中逮到並吞噬膽固醇。

摘下諾貝爾桂冠 當時有專門照顧FH同形合子病童的醫生畢海默，他當時做了一個實驗，徵招到三組志願者，三組自願者分別為，第一組是膽固醇含量正常、第二組FH基因異形合子、第三組是FH基因的同形合子，之後對每一組自願者注射LDL膽固醇，然後看看有什麼不同的反應，實驗結果是，第一組志願者體內LDL膽固醇兩天內就消失一半，第二組要花四天，第三組則花了六天。 讓布朗和古德斯坦榮獲諾貝爾獎，這項發現提供了心臟病研究人員具體的實驗根據，知道LDL膽固醇含量過高的人容易在年輕時就罹患冠狀動脈阻塞以及早發性心臟病。

敏捷的新制檔案櫃 布朗和古德斯坦的研究雖然發現冠狀動脈心病背後的一個遺傳機轉，但是卻沒有發現FH基因的缺陷是什麼?首先辨識出「令某些人容易罹患冠狀動脈心臟病的遺傳缺失」的人就是布瑞斯羅和他的兩位同事。 他在美國衛生研究院研究一種疾病，這類疾病通稱為「高脂蛋白血症」，經過一段研究時間後，研究第三型高脂蛋白血症的時機已經成熟，之後科學家分離出一種能夠包裹脂肪膽固醇在血液中運送的蛋白質，這種蛋白質被稱為阿波里波蛋白質E，後來有人懷疑是阿波E上的缺陷，加快了冠狀動脈心臟病的病程。

阿波 E 的突變 1978年 1980年 布瑞斯羅與科學家賽尼斯聯手合作，從第三型病人身上分離出阿波E蛋白質，與健康自願者進行比對。 進而發現三種常見蛋白質並命名 E2 E3 E4 型(基因以及蛋白質) E2 的微小差異導致受體無法辨認，所以無法抓住脂肪膽固醇的殘餘物(但並非主要原因) 1980年 學習使用cDNA探針(補體DNA探針) ，釣出阿波AI蛋白質的基因

經過算是這麼機緣巧合的發現，為世上證明了阿波AI與遺傳有關。 讓大家驚嘆這微小的基因只要一有不對，就會造成嚴重的疾病問題。 但是知道了為什麼，我們就可以想法子來度過，可是雖然能壓制不過卻還是有那問題在身上。

有時候真的覺得輸在擲遺傳銅板時分的不公平。. 即使不是所有的早發性心臟病案都可以用基因遺傳去解釋，但它的確佔了其中一席。 有時候真的覺得輸在擲遺傳銅板時分的不公平。 即使不是所有的早發性心臟病案都可以用基因遺傳去解釋，但它的確佔了其中一席。 「每想到只要單獨一個基因出問，就能使心臟病發作的年齡提早五十年，真是令人萬分敬畏。」 用這句話來說明基因的奧妙真的是再合適不過了。