Antiepileptic drugs and anticonvulsants 第十三章 抗癫痫药和抗惊厥药 Antiepileptic drugs and anticonvulsants

第一节 抗癫痫药 癫痫是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病 特点 突发性、反复发作 第一节 抗癫痫药 癫痫是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病 特点 突发性、反复发作 病理基础 大脑皮质病灶神经元异常放电并向周围扩散所致。 临床表现 运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。一般在发作时伴有EEG异常。

癫痫主要发作类型 部分性发作 开始仅限于一侧大脑的某一部分。 单纯部分性发作 局灶性癫痫。 复杂部分性发作 精神运动性发作 大发作，以意识丧失和全身强直性最后阵挛性抽搐为特征。自发作开始到意识恢复一般需要5~10min。一次癫痫发作持续30分钟以上或连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平，则为癫痫持续状态。 单纯部分性发作多无意识障碍，表现为：①运动症状，如口角、眼睑、手指和足趾等局部重复动作；②特殊感觉症状，如麻木感、针刺感和幻觉等；③自主神经症状；④精神症状。 癫痫主要发作类型 部分性发作 开始仅限于一侧大脑的某一部分。 单纯部分性发作 局灶性癫痫。 复杂部分性发作 精神运动性发作 肌阵挛性发作突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于面部、躯干或者肢体。 全身性发作 两大脑半球同时受累，意识障碍。 精神运动性发作，伴有意识障碍，即对环境接触不良，对别人言语无反应，做出无意识动作和搓手、抚面等，事后不能回忆。 失神性发作 以意识障碍为主， 强直阵挛性发作 大发作 肌阵挛性发作

苯妥英钠 Phenytoin sodium 【药动学】 吸收 口服慢且不规则， 数日出现疗效。 分布 脂溶性高，迅速分布脑中。 分布 脂溶性高，迅速分布脑中。 结合 血浆蛋白结合率约90%。 代谢 60%~70%经肝药酶代谢为无活性的对羟基苯基衍生物， 排泄 肾，原型5%，t1/2约6~24h。 当血中药物浓度高于10g/ml 时按零级动力学消除，血浆t1/2约20~60h。因为苯妥英钠常用剂量下个体间差异较大，应进行血药浓度监测，指导临床合理用药。

药理作用与应用 抗癫痫作用 强直阵挛性，首选， 2. 抗外周神经痛 3. 抗心律失常 细胞膜稳定作用，降低兴奋性。与失活状态的Na+通道结合，阻断Na+内流，阻止癫痫病灶异常放电的扩散从而达到治疗作用，但对病灶异常高频放电无抑制作用； 阻滞L和N型Ca2+通道，抑制Ca2+内流，但对哺乳动物丘脑神经元的T型Ca2+通道无阻断作用，可能与治疗失神性发作无效有关； 可抑制钙调素激酶活性，减少了Ca2+依赖的兴奋性递质的释放和突触后膜的除极化反应； 大剂量抑制K+内流，延长APD和ERP。 高浓度抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增加，间接增强GABA的作用，使Cl-内流，出现超极化，抑制高频放电。 药理作用与应用 抗癫痫作用 强直阵挛性，首选， 失神发作无效。 其余有效 2. 抗外周神经痛 3. 抗心律失常

【不良反应】 1. 局部刺激 胃肠道、静脉炎。 2. 牙龈增生 3. 神经系统反应 大于20g/ml出现眼球震颤，大于30g/ml致共济失调等小脑前庭系统功能障碍，大于40g/ml 可引起精神改变。 4. 造血系统 巨幼红细胞性贫血, 血细胞和血小板减少, 再生障碍性贫血。定期检查血象。 5. 其他 男性乳房增大、女性多毛、皮疹等。 妊娠早期用药偶致畸胎。

【药物相互作用】 肝药酶诱导剂, 能加速多种药物代谢如皮质类固醇和避孕药, 使其疗效下降。 苯妥英钠可被肝药酶代谢，故与异烟肼、氯霉素等肝药酶抑制剂合用时，血药浓度升高，疗效增强； 与苯巴比妥、乙醇等肝药酶诱导剂合用时，血药浓度降低，疗效减弱。

苯巴比妥 phenobarbital （luminal, 鲁米那） 抗癫痫作用 抗痫谱广，首选用于强直阵挛性发作，也可用于复杂部分性发作,对小发作效果较差。 作用机制 降低病灶内细胞膜兴奋性, 抑制病灶异常高频放电, 提高病灶周围正常组织的兴奋阈值, 限制癫痫病灶异常放电的扩散。该药作用于GABAA受体，增加Cl-电导，使膜超极化，降低兴奋性；还可减少兴奋性递质的释放。 不良反应 嗜眠、精神萎靡等。本品具肝药酶诱导作用…

卡马西平 carbamazepine 药理作用与应用 口服吸收慢而不规则 1. 癫痫 复杂部分性发作良效, 首选； 强直阵挛性发作和单纯部分性发作也有一定疗效。 2. 外周神经痛 三叉神经痛和舌咽神经痛，优于苯妥英钠。 3. 躁狂抑郁症 临床应用表明卡马西平对防治包括对锂盐无效者有一定疗效。 作用机制 与phenytoin类似。抑制神经细胞膜对Na+的通透性，抑制细胞异常放电。 不良反应 眩晕、恶心、共济失调等，偶有再障。

丙戊酸钠 sodium valproate 对MES及PTZ惊厥模型均有对抗作用，用于各种类型癫痫治疗。对失神性发作疗效最好, 强于乙琥胺。 memo 与抑制γ-氨基丁酸转氨酶活性，增强谷氨酸脱羧酶活性 作用机制 增加GABA、阻断Na+通道和T型Ca2+通道。 不良反应 常见胃肠道刺激症状、嗜眠等， 严重不良反应为肝脏损害。

乙琥胺 ethosuximide 仅对失神发作有效, 为首选药。（动物实验显示能对抗PTZ诱发的痉挛而对MES及点燃效应无效。 作用机制选择性阻滞丘脑神经元T型Ca2+通道。 不良反应 常见胃腸道刺激症状、嗜睡等。

加巴喷丁 gabapentin 拉莫三嗪 lamotrigine 托吡酯 topiramate （妥泰） 抗癫痫机制可能与改变GABA代谢有关。主要用于癫痫单纯部分性和复杂部分性发作。常见不良反应有嗜睡、头晕、运动失调和疲劳等。 阻断Na+通道，减少谷氨酸的释放。 主要用于癫痫单纯部分性、复杂部分性及失神性发作。 新型抗癫痫药，阻断状态依赖的钠通道，提高GABA激活GABA受体的频率，增强抑制性神经递质作用， 癫痫辅助治疗。

苯二氮卓类 静注地西泮用于癫痫持续状态的治疗。 氯硝西泮（clonazepam) 对小发作有效（但患者易对本品产生耐药性）。

癫痫用药选择 强直阵挛性发作 ：苯妥英、苯巴比妥或卡马西平 失神性发作 ：乙琥胺、丙戊酸钠或 氯硝西泮 复杂部分性发作 ：卡马西平 癫痫持续状态：静注地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠

抗惊厥药 硫酸镁 magnesium sulfate 药理作用 Mg2+竞争Ca2+结合部位，抑制ACh释放，降低ACh致运动终板去极化作用和降低骨骼肌的兴奋性, 从而阻断神经肌肉接头的传递过程。这一作用可被Ca2+拮抗。 口服用药：泻下、利胆 注射用药 中枢神经系统 镇静和抗惊厥作用, 与增加细胞外液Mg2+有关。 抗惊作用 肌松弛作用。 心血管系统 血管扩张, 血压下降

应用 ： 子痫和破伤风引起的惊厥 高血压危象 不良反应：呼吸抑制，血压下降，心脏抑制等 注意： 严格掌握剂量（滴注速度） 严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等） 备用Ca2+剂抢救