08´药物所学术年会暨战略研讨会 抗动脉粥样硬化药物研究进展 王逸平

心血管病及其治疗药物 降脂/抗动脉粥样硬化药物的研究及进展 心血管药理组今后的研究方向

心血管病是全球范围造成死亡 的主要原因 2005年估计有1750万人死于心血管病， 占全球死亡的30%。在这些死亡中，估计 有760万死于冠心病，570万死于中风。 80%以上的心血管病死亡发生在低中等收 入国家，男性和女性的发生率几乎持平; 到2015年，估计有2000万人将死于心血 管病，主要死于心脏病和中风。预计它们 将继续成为死亡的一个主要原因。

全世界死因构成 中国的疾病死因构成 发达国家死因构成 发展中国家死因构成

我国心血管病主要危险因素的 分布特点及变化趋势 我国人群心血管病发病特点与西方发达国家有所不同，主 要表现为冠心病发病率相对较低，脑卒中发病率相对较高 在多数西方发达国家人群冠心病及脑卒中发病率呈下降趋 势时，我国人群冠心病及脑卒中发病率却呈增加趋势 我国男性吸烟率居高不下。虽然我国人群平均血清胆固醇 (TC) 水平较低，但TC水平呈明显上升趋势。 我国人群危 险因素的上升变化，是影响人群冠心病脑卒中发病率呈持 续上升趋势的重要因素 动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础

治疗心血管病药物分类 抗高血压药 抗心律失常药 降血脂药/抗动脉粥样硬化药 周围血管扩张药 抗休克药 抗心绞痛药 心肌营养和保护药 治疗慢性心功能不全的药物 血小板聚集抑制剂 抗凝药/溶栓药 利尿药 （一）肾素--血管紧张素系统抑制药 1．ACE抑制药：captopril等。 2．AT1受体阻断药：losartan等。 （二）钙通道阻滞药：nifedipine等 （三）利尿药：hydrochlorothiazide等 （四）交感神经抑制药 1．中枢性降压药：可乐定（clonidine）等。 2．神经节阻断药：樟磺咪芬（trimetaphan camsilate）等。 3．去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：利血平（reserpine）等。 4．肾上腺素受体阻断药： （1）α1受体阻断药：prazosin。 （2）β受体阻断药：propranolol等。 （3）α和β受体阻断药：拉贝洛尔（labetalol）。 （五）血管扩张药： 1．直接扩血管药：肼屈嗪(hydralazine)、硝普钠(sodium nitroprusside)。 2．钾通道开放药：吡那地尔（pinacidil）。

降脂/抗动脉粥样硬化药物 的研究进展 影响脂质合成、代谢和清除 保护血管壁、抑制炎症 抗血小板聚集、溶血栓 羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂 烟酸类及降低脂蛋白(a)药 苯氧芳酸类 (贝特类，PPAR) 胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂 (胆汁酸结合树脂) 保护血管壁、抑制炎症 抗血小板聚集、溶血栓

外源途径--食物 胆固醇吸收抑制剂—树脂类(考来烯胺) 内源途径--肝脏及其它器官合成 胆固醇吸收，合成，清除 胆汁转运抑制剂— ezetimible 内源途径--肝脏及其它器官合成 HMG-coA还原酶抑制剂：他汀类 胆固醇酯生成抑制剂(ACAT酶抑制剂)：亚油酰甲苄胺类 鲨烯环化酶，鲨烯加氧酶，鲨烯合成酶抑制剂

胆汁酸转运体抑制剂 (依折麦布, ezetimible) 先灵葆雅公司与默克合作开发 2002年十月FDA批准上市, 单独或与它汀类联合用药 他汀剂量增加一倍，LDL-C降低仅6%，而加用依折麦布 (ezetimible)可再降低LDL-C 18%~25%，相当于他汀剂 量增加3倍后的疗效。

抑制胆固醇合成 他汀类 鲨烯合成酶,环化酶,加氧酶 胆固醇 TAK-475(Ⅲ ), BMS-188494(Ⅰ) YM-53601 乙酰CoA TAK-475(Ⅲ ), BMS-188494(Ⅰ) YM-53601 乙酰乙酰CoA HMG-CoA HMG-CoA还原酶 MVA 鲨烯合成酶,环化酶,加氧酶 鲨烯 他汀类 胆固醇

鲨烯合成抑制剂 (Squalene Synthase inhibitor) TAK-475 (phase Ⅲ , suspended) BMS-188494 (phaseⅠ) YM53601 (preclinical) ER-27856 (preclinical) RPR-107393 (preclinical)

LDL代谢 脂蛋白参与的胆固醇转运 MTP inhibitor VLDL JTT-130(Ⅱ) AEGR-733 ( Ⅱ期完成) 肝 LDLR 周边组织细胞 LDL MTP inhibitor JTT-130(Ⅱ) AEGR-733 ( Ⅱ期完成)

MTP inhibitors 在研药物 JTT-130 (日本烟草集团, Ⅱ期临床) BMS-201038(AEGR-733) Ⅱ Ⅲ期临床

Lp-PLA2的抑制剂 单环β内酰胺类： SB-216477、SB219390能被Lp-PLA2水解，是它的抑制剂 氮(杂)环丁烷类：

Lp-PLA2的抑制剂 嘧啶酮类及其衍生物： 微生物来源化合物： SB-222657抑制氧化LDL产生的趋化剪切产物的释放，SB-244323减少动脉粥样硬化斑的形成 微生物来源化合物： SB-253514和其类似物是一种由微生物Pseudomonas fluorescens DSM 11579 产生的代谢物，是一种新的自然产物起源的Lp-PLA2 抑制剂

Lp-PLA2抑制剂的临床研究 使用Lp-PLA2抑制剂是一种新的、非降脂策略的动脉粥样硬化治疗方法 美国葛兰素史克公司开发研制的Lp-PLA2抑制剂SB480848作为抗动脉粥样硬化新药已完成二期临床研究，进入三期临床研究 另一个Lp-PLA2抑制剂SB435495作为抗动脉粥样硬化新药也处于一期临床研究，最近又有一个新的小分子Lp-PLA2 抑制剂 659032的研究取得重大进展，进入临床研究 以上国外研究进展表明Lp-PLA2抑制剂作为抗动脉粥样硬化新药的研究开发有着巨大的潜力，Lp-PLA2及其抑制剂的研究对于动脉粥样硬化的治疗具有着重大的意义

抗血栓的新靶点P2Y12 受体 血小板ADP受体亚基，与GI蛋白结合抑制腺苷酸环化酶。 拮抗剂氯吡格雷的临床研究显示了很好的效果。日益增多的阿司匹林抵抗现象和氯吡格雷抵抗的报道,对抗血小板药物提出了更高的要求。

小结 背景介绍 心脑血管病每年夺走 1200万人的生命，接近世界人口总死亡的1/4，成为人类健康的头号大敌。随着人们饮食结构的变化及人口老龄化，心脑血管病患者会越来越多。 心脑血管疾病的主要病理基础是动脉粥样硬化。 他汀类药物的出现大大改善了这一状况，明显降低了心血管疾病的致死率，但却远没有完全消除心血管事件的危险。 寻找新的抗动脉粥样硬化靶点成为抗心血管疾病的焦点。以新的靶点开发的药物可望能进一步降低心血管事件的威胁。

心血管药理组今后的研究方向 治疗动脉粥样硬化药物 潜在靶点 1. 胆固醇酯转移蛋白（CETP） 2. 酰基辅酶A:胆固醇转移酶（ACAT） 4. 卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT） 3. 脂蛋白相关的磷脂酶A2（Lp-PLA2）

心血管疾病是可防可控的 导致心血管病的原因非常明确而且众所周知 心脏病和中风的最重要诱因是不健康的饮食、缺乏身体 活动和吸烟。这些称为‘可更改的风险因素’ 不健康的饮食和缺乏身体活动造成的后果可能表现为血 压、血糖和血脂升高，以及超重和肥胖；这些称为‘间 接风险因素’ 心血管病的其它决定因素是贫穷和压力 高血压 超重 高胆固醇 吸烟 不活动 主要的‘可更改风险因素’引发大约80%的冠心病和脑血管病。