第39章 抗恶性肿瘤药 邵阳医专药理教研室 周效思

恶性肿瘤的治疗： 恶性肿瘤（癌症）是严重危害人类健康的常见病、多发病。 治疗恶性肿瘤的方法： 手术切除 放射治疗 化学治疗 免疫治疗和基因治疗 抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而毒性大。有些肿瘤敏感性差、可产生耐药性等缺点。

细胞增殖周期 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，称为细胞增殖周期 G1期 S期 G2期 M期 增殖细胞群：指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。 非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞

细胞增殖周期与抗肿瘤药作用示意图

药物对细胞增殖周期的影响 周期特异性药物： （1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等 （2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱 周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作用。如烷化剂（环磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（丝裂霉素）。

分类： 按作用机制分类 干扰核酸生物合成的药物：如抗代谢药。 破坏DNA结构和功能的药物：如烷化剂、丝裂霉素、博来霉素。 嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物：秋水仙碱、长春碱类等。 影响体内激素平衡的药物：如雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。

按化学结构及来源分类 ① 烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等。 ②抗代谢物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。 ① 烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等。 ②抗代谢物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。 ③抗肿瘤抗生素 如丝裂霉素、博来霉素、放线菌素等。 ④抗肿瘤植物药 如长春碱类、紫杉醇等 ⑤激素类 如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等。  

抗肿瘤药作用机制示意图

抗肿瘤药物的不良反应 共同毒性 骨髓抑制：用药期间应定期检查血象 胃肠道反应：严重者出现胃肠出血 免疫抑抑制：机体抵抗力降低，诱发感染 其它：脱发、肝肾损害、闭经、精子减少、致癌、致畸胎、局部剌激等。 特异毒性：心肌损害、肺损害、神经毒性、出血性膀胱炎

烷化剂 烷化剂化学活性高，具有活泼的环化基团，可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。 主要与DNA两条互补链上的碱基发生共价结合，形成交叉联结，损害DNA的结构与功能。

氮芥 作用： 能抑制细胞分裂，导致细胞死亡 作用迅速而维持时间短。选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。 应用：主要用于淋巴瘤和霍奇金病。 不良反应：急性反应为消化道反应，严重的为骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死。

环磷酰胺（CTX） 在肿瘤细胞转变为磷酰胺氮芥，与DNA形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 抗肿瘤作用较强，选择性较高 抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等疗效好。还可作为免疫抑制药。 其代谢产物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化学性膀胱炎如血尿和蛋白尿。

噻替派（TSPA） 与DNA的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。 局部剌激性小，可作I.M.或I.V.。 抗瘤谱广，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、消化道癌、恶性黑色素瘤等。 抑制骨髓

白消安(busulfan) 在体内解离后起烷化作用 对慢性粒细胞白血病疗效显著。对慢性粒细胞白血病急性发作及急性白血病无效 易引起骨髓抑制，偶见肺纤维化

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于细胞周期S期。 临床应用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。 不良反应主要是骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少；胃肠道上皮毒性，表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血；肾毒性。

巯嘌呤（6-MP） 巯嘌呤在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶催化变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸转变腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。 临床上主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有一定疗效。 主要毒性为骨髓抑制。

氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU） 氟尿嘧啶在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）,与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。 临床对多数肿瘤有效，特别是对消化道癌和乳腺癌疗效较好。 不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。

阿糖胞苷（Ara-C） 在体内先转化为5‘-磷酸核苷酸，然后与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸，抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。 主要治疗急性粒细胞性白细胞和单核细胞性白血病。 不良反应为骨髓抑制。

柔红霉素 多柔比星（阿霉素，ADM） 作用机制：与DNA碱基对结合，阻止转录过程，抑制DNA复制和RNA合成，属周期非特异性药。 抗瘤谱广，作用强；治急性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤乳腺癌、肺癌及多种实体瘤有效。 抑制骨髓，心脏毒性（心衰禁用）。

博来霉素（BLM，国产为平阳霉素PYM） 在腺嘌呤-胸腺嘌呤配对处与DNA结合，使DNA断裂，阻止DNA复制。 主治鳞状上皮癌（对头颈部、肺部、皮肤、食管等部位的鳞状上皮癌疗效最明显），也用于治恶性淋巴瘤和睾丸癌。 骨髓抑制较轻为其优点，可致肺炎样病变或肺纤维化，用药期进行肺部X线检查，发现肺部损害，立即停药。

长春碱（VLB）和长春新碱（VCR） 长春碱类：抑制细胞有丝分裂 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，与其他抗癌药合用于多种癌瘤的治疗（急慢性白血病恶性淋巴瘤小细胞肺癌及乳腺癌）。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状。

抗恶性肿瘤药的应用原则 一.联合用药 目的：增强疗效，减低毒性反应，延缓耐药性的产生。 1.根据细胞动力学规律：增长缓慢的实体瘤，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物，后用周期特异性药物；增长迅速的肿瘤，则反之。肺癌（先用CTX，九天后用MTX）。

2.根据抗肿瘤药物的作用机理：作用机制不同的药物联合应用可明显增强疗效。如（MTX+6-MP）。 3.根据抗肿瘤药物的毒性：毒性作用不同的药物联合应用，可避免毒性作用协同，如鼻咽癌（CTX+PYM+5-FU）。 4.根据抗菌瘤谱：如胃肠道癌选用5-FU+喜树碱+TSPA。 二.间歇用药（1）一次大剂量杀灭肿瘤细胞多。（2）间歇期利于造血功能恢复。

思考题 1.按细胞增殖周期抗恶性肿瘤药物可分为几类？ 2.常用抗恶性肿瘤药物的主要不良反应有哪些？ 3.简述环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、博来霉素、长春新碱的作用特点、临床应用？

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