肿瘤的药物治疗及新进展 主讲人：潘静

肿瘤的治疗是一项综合工程，需要手术、放射治疗、内科治疗相结合，才能达到提高治愈率和改善病人生活质量的目的。

第一部分 肿瘤的中医治疗及新疗法 第二部分 肿瘤的化学治疗 第三部分 肿瘤的生物治疗

第一部分 肿瘤的中医治疗及新疗法 一、肿瘤的中医治疗 二、肿瘤的激光治疗 三、肿瘤的微创介入治疗 四、肿瘤超声治疗

一、肿瘤的中医治疗 我国古代关于肿瘤和瘤样病变的描述和记载可追溯到距今三千多年的殷周时期。殷墟甲骨文上已经有“瘤”的病名，两千多年前的《周礼》一书中已载有专治肿瘤一类疾病的医生，称为“疡医”，至今在日本和朝鲜仍将肿瘤称为“肿疡”。

肿瘤的中医治疗 我国现存最早的医书《内经》已有肿瘤病因的记录，宋代《卫济宝书》第一次使用“癌”字，癌源自“嵒”，且与“岩”字相通，明代开始正式用“癌”来统称恶性肿瘤。

中医药在肿瘤综合治疗中的作用 手术、放疗、化疗仍是目前治疗肿瘤的三大主要方法。但手术会损伤脏腑组织器官，引起创伤出血；放、化疗缺乏选择性，毒副作用大，而且对机体免疫功能有损伤作用。配合中医治疗，可减轻毒副作用，增强免疫功能，防止复发转移，改善生活质量，提高生存率。因此，积极运用中医药与手术、放化疗相结合是十分必要的。

二、肿瘤的激光治疗 激光医学是一门新型的边缘医学学科，自1960年首次发明红宝石激光器以后，由于激光具有能量高、方向性好和相干性能好的特点，很快被医学界利用作诊治疾病的光源。

肿瘤的激光治疗 四十多年来，随着各种激光器不断的发展，经过动物实验到临床实践，现已形成一门新学科。并在激光肿瘤外科和激光光动力学治疗恶性肿瘤方面，积累了丰富的经验。

三、肿瘤微创介入治疗 微创介入治疗（minimally invasive interventional therapy）是以现代医学影像设备为导向，利用微创介入方法进行治疗的学科。

微创介入治疗特点 由于它具有以下几方面的特点，因此在肿瘤的治疗中发挥着越来越重要的作用。 ①创伤小：它通过经皮穿刺或生理性腔道进行肿瘤及肿瘤相关病变的治疗，是无创或微创的肿瘤治疗方法。 ②定位准：在医学影像学设备的导向下将介入器械准确地送达肿瘤部位进行微创或无创治疗。

微创介入治疗特点 ③起效快：对某些肿瘤急症可迅速消除其危险症状从而挽救病人的生命，或为其他治疗方法创造条件和机会。 ④并发症较少：影像导向下的精确定位、无创或微创的介入技术，使其产生并发症的可能性更小。

微创介入治疗分类 肿瘤的微创介入治疗可以分为血管性微创介入治疗和非血管性微创介入治疗，前者是在血管内进行的介入治疗，后者是在血管外进行的肿瘤介入治疗。

1、肿瘤血管性微创介入治疗 通过经皮血管（主要是动脉）穿刺进行选择性或超选择性血管插管，将导管置于靶血管完成肿瘤及肿瘤相关病变的治疗。

2、肿瘤的非血管性介入治疗 肿瘤消融治疗（ablation） 1）原理： 高频电流使组织离子产生振动、相互摩擦产生热量。局部温度可达到90℃以上，引起肿瘤组织凝固性坏死或碳化，达到治疗目的。 2）方法： 肿瘤射频消融技术（radio-frequency ablation,RFA）指在影像导向下将消融电极插入肿瘤组织中，逐渐加大功率，使电极温度升高到95℃左右，以高频电流转化的热能治疗肿瘤组织。

3、影像导向下放射性粒子种植 radioactive seeds implanting 1)原理： 通过放射性粒子释放的γ射线杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。 2）方法： 利用计算机三维立体种植治疗计划，重建肿瘤的三维形态，准确设计植入粒子的位置、数量及种植路径，然后在CT或B超导向下精确的植入放射性粒子到肿瘤区域。 3）适应症 全身各部位原发肿瘤、拒绝根治手术的肿瘤患者、孤立的转移性肿瘤、外照射效果不佳或失败者例外。

4、内支架置入术 内支架是用于支撑体内狭窄管腔或新建通道的假体。在影像设备的导向下通过导管、导丝、支架输送器，将支架放置于管道狭窄处或瘘口部位，使之再成型或堵住瘘口的技术称之为内支架置入术。

内支架置入术 内支架置入术可分为血管性和非血管性两大类，血管性内支架是指应用于血管内的支架如髂动脉内支架和腔静脉内支架；非血管性内支架是指用于非血管性管腔的支架，如食道、胃肠道、气管、胆道内支架，而输尿管狭窄多采用置入内涵管的方式对狭窄的输尿管进行支撑。

四、超声治疗 超声用于诊断已是十分成熟的技术，而用于治疗的超声（0.02~5MHz）是近年来发展的一种新手段。因其无创伤性，超声治疗技术已广泛应用于眼科、理疗、消化、普外等临床领域中。小功率超声仪用于常规理疗，高强度聚焦超声可以施行功能保护型手术，进行无创性的肿瘤治疗，这完全符合肿瘤的发展趋势。

超声治疗 高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound,HIFU）是利用超声波（0.8~1.6MHz）具有穿透性、方向性、聚焦性好的特点，将体外发射的低能量超声波聚焦于肿瘤部位，通过超声波在肿瘤组织中的一系列生物学效应使肿瘤靶区内温度瞬间达到65~100℃，肿瘤组织产生凝固性坏死而达到治疗肿瘤的目的。

第二部分 肿瘤的化学治疗 一、化学治疗在肿瘤治疗中的作用 二、抗肿瘤药物的分类及作用机制 三、抗肿瘤药物的分类表

一、化学治疗在肿瘤治疗中的作用 癌症治疗目前主要有外科治疗、放射治疗、化学治疗和生物治疗等几种手段。外科治疗和放射治疗可作为局限性癌症的根治性治疗。一旦发生局部复发、播散和远处转移，外科治疗和放射治疗常难以控制。生物治疗是一种很有前途的全身治疗手段，但现阶段因疗效较差尚不能在临床上广泛使用。

化学治疗在肿瘤治疗中的作用 癌症现代化学治疗从第二次世界大战后氮芥的问世开始至今仅60年，由于抗癌药的品种迅速增加，至今可供临床使用的已有70多种。同时在肿瘤细胞生物学和细胞动力学的理论指导下，联合化疗得到广泛应用，从20世纪70年代开始癌症化学治疗已从姑息性向根治性过渡。

化学治疗在肿瘤治疗中的作用 到目前为止，化疗可治愈的癌症已有10多种，约占全部癌症病人的5%，占每年因癌症死亡人数的10%，包括恶性度很高的全身性癌症如绒毛膜上皮癌、儿童急性淋巴细胞白血病、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤、睾丸生殖细胞癌、卵巢癌、儿童肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肉瘤和成人急性粒细胞白血病。

二、抗肿瘤药物的分类及作用机制 常用的抗肿瘤药物目前一般分为六类，即烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素类和杂类。 按其作用原理，抗肿瘤药亦可分为三类： ①直接作用于肿瘤细胞，特别是正处于增殖期的肿瘤细胞的药物，如烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药和某些杂类药物。

抗肿瘤药物的分类及作用机制 ②促使癌细胞分化的药物，主要是性激素，如应用雌激素或雄激素治疗乳腺癌、应用雌激素治疗前列腺癌，其作用主要不是杀伤癌细胞，而是促使细胞分化，从而使癌细胞失去分裂的功能而死亡。近年来发现维生素甲类和干扰素也有促使细胞分化的作用。如维甲酸，可通过诱导细胞分化和凋亡，使早幼粒细胞白血病得到缓解。 ③有些药物可具有调动机体内因的作用，如干扰素诱导剂和从酵母、菌类、地衣类以及某些中药中提取的多糖。还有些药物具有防止转移的作用，但目前均尚处于实验阶段。

抗肿瘤药物的分类及作用机制 1、烷化剂 烷化剂的细胞毒作用主要通过其直接与DNA分子内鸟嘌呤碱基上N7或腺嘌呤N3的分子形成交叉联结或在DNA分子和蛋白质之间形成交联，导致细胞结构破坏而死亡。 氮芥为双功能烷化剂的代表，其他药物包括环磷酰胺、异环磷酰胺、瘤可宁、美法兰等均属此类。

抗肿瘤药物的分类及作用机制 2、抗代谢类 这类药物主要通过干扰核糖核酸代谢而影响DNA、RNA和蛋白质大分子的合成。 甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶（5-FU）、希罗达、双氟脱氧胞苷（健择）、氟达拉滨、三尖杉酯碱都属此类。

抗肿瘤药物的分类及作用机制 3、抗生素类 更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、善唯达、米吐蒽醌等药物插入DNA双链临近的碱基对，引起DNA双链的解离，干扰了DNA的转录和mRNA的生成。

抗肿瘤药物的分类及作用机制 4、微管蛋白抑制剂 长春花类植物的生物碱如长春花碱、长春新碱、长春碱酰胺以及失碳长春花碱（诺维本）主要与肿瘤细胞核的微管蛋白结合，阻止微管的聚合和形成，令细胞有丝分裂停止于中期，干扰细胞的增殖。

抗肿瘤药物的分类及作用机制 5、拓扑异构酶抑制剂 开普拓、美新、足叶乙甙、鬼臼噻吩甙（威猛）有干扰DNA合成和复制的作用。

抗肿瘤药物的分类及作用机制 6、激素类 内分泌激素如雌激素、孕激素、睾丸素等与细胞内的相应受体结合促进某些激素依赖性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌的生长。 受体拮抗剂，包括雌激素类的三苯氧胺、法乐通等和抗雄激素类的氟他胺能分别与肿瘤细胞内相应受体进行竞争性结合，用于治疗乳腺癌和前列腺癌。

抗肿瘤药物的分类及作用机制 7、分子靶点类 分子生物学的迅速发展使人们对癌症发生、侵袭、扩散与转移的分子机制有进一步的认识，近年来已经研制出针对癌症发生、发展过程中起关键作用的分子靶点，如治疗慢粒白血病的格列卫、治疗B细胞淋巴瘤的美罗华、治疗乳腺癌的赫赛汀、治疗小细胞肺癌的易瑞沙，它们的靶点、适应症、不良反应各不相同，临床应用时应详细了解清楚。

三、抗肿瘤药物的分类表 1、细胞毒类药物 （1）作用于DNA化学结构的药物 烷化剂（氮芥类、亚硝尿类、甲基磺酸酯类） 铂类化合物 丝裂霉素 （2）影响核酸合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤 胸腺核苷合成酶抑制剂如氟尿嘧啶类 嘌呤核苷合成酶抑制剂如6-巯基嘌呤和6-TG 核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲 DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷和健择等

细胞毒类药物 （3）作用于核酸转录的药物 选择性作用于DNA模板，抑制DNA依赖RNA聚合酶，从而抑制RNA合成的药物 放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等

细胞毒类药物 （4）主要作用于微管蛋白合成的药物 紫杉醇、泰索帝、长春花碱、长春瑞滨、鬼臼碱类、高三尖杉酯碱 （5）其他细胞毒药 门冬酰胺酶主要抑制蛋白质的合成

抗肿瘤药物的分类 2、激素类 抗雌激素：三苯氧胺、托瑞米芬 芳香化酶抑制剂：氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等 抗雄激素：氟它氨 RH-LH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通等

抗肿瘤药物的分类 3、生物反应调节剂主要通过机体免疫功能抑制肿瘤 干扰素 白细胞介素-2 胸腺肽类

抗肿瘤药物的分类 4、单克隆抗体 美罗华 赫赛汀

抗肿瘤药物的分类 5、其他 包括一些目前机制不明和有待进一步研究的药物 细胞分化诱导剂如维甲类 细胞凋亡诱导剂 抗新生血管生成剂

第三部分 肿瘤的生物治疗 一、肿瘤免疫治疗 二、肿瘤的基因治疗

肿瘤生物治疗概述 随着现代分子生物学技术和肿瘤免疫学的发展，肿瘤生物治疗的内容不断充实和更新。经过近一个世纪的探索，肿瘤生物治疗以其安全有效，副作用小等优点成为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤治疗模式，并已逐渐被广大医务工作者和患者接受。

肿瘤生物治疗概述 肿瘤生物治疗是指通过机体防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法。它包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗。

一、肿瘤免疫治疗 肿瘤免疫治疗在清除少量、残余的肿瘤细胞过程中具有重要作用，故用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫治疗有可能达到治愈恶性肿瘤的目的。

肿瘤免疫治疗 肿瘤免疫治疗主要包括非特异性免疫刺激、细胞因子治疗、单克隆抗体在肿瘤治疗的应用、过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗治疗五大类。

（一）非特异性免疫刺激 1、卡介苗（BCG） 主要用于黑色素瘤、淋巴肉瘤、膀胱癌等的治疗。BCG注射被发现能导致CK的分泌和DC的激活，这可以对它的抗肿瘤效应做出解释。

非特异性免疫刺激 2、免疫组织和细胞提取物 胸腺素、转移因子和免疫核糖核酸，这些制剂来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞，能够促进T细胞分化成熟和增强T细胞对抗原的应答反应，增强CTL和NK细胞的活性，对T细胞免疫功能低下的患者的免疫功能的恢复，以及协助宿主抗病毒感染和抗肿瘤都有积极的作用。

（二）细胞因子的抗肿瘤作用 1、白细胞介素-2（interleukin，IL-2） IL-2通过激活CTL细胞、巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和TIL的细胞毒作用及诱导效应细胞分泌TNF等细胞因子而杀伤肿瘤细胞，也可能通过刺激抗体的生成而发挥抗肿瘤作用。 用于转移性肾癌和恶性黑色素瘤的治疗，并有5%~10%的病人持续完全缓解，IL-2可静滴和皮下肌肉注射，腔内注射治疗癌性胸水疗效显著。

细胞因子的抗肿瘤作用 2、干扰素（interferon，IFN） 干扰素是由细胞对病毒感染或双链RNA、抗原、丝裂原的刺激其反应而诱导产生的一组蛋白，分为INF-α、INF-β、INF-γ三类分子。 近年来一些细胞因子已用于临床免疫治疗。INF-γ被用于治疗骨硬化症和慢性肉芽肿，INF-β被用于治疗多发性硬化症。INF-α被用于治疗毛细胞白血病、恶性黑色素瘤、滤泡型淋巴瘤、艾滋病相关的Kaposi肉瘤和乙型、丙型肝炎。INF的副作用普遍出现流感样症状、发热、头疼等，与使用剂量有关。

细胞因子的抗肿瘤作用 3、集落刺激因子（CSF） 集落刺激因子具有多方面的功能，但其主要功能是对造血细胞的作用。CSF对造血细胞具有刺激增殖、诱导分化、增强成熟细胞功能和维持成活等作用。临床应用表明G-CSF或GM-CSF能迅速提高粒细胞数，帮助骨髓从放疗、化疗引起的抑制状态中得到恢复并增强感染能力。

（三）单克隆抗体在肿瘤治疗的应用 目前更多的是应用单抗与化疗药物、放射性核素、生物毒素和其他生物制剂构成交联物，利用单抗与肿瘤细胞的特异结合将对肿瘤细胞有更大破坏作用的杀伤性药物导向肿瘤细胞，从而更有效地发挥杀伤效应。

（四）过继细胞免疫治疗 1、淋巴因子激活的杀伤细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）是一种在体外经IL-2激活的淋巴细胞。LAK输入病人体内的过继免疫治疗，对黑色素瘤、肾细胞癌、淋巴瘤等有一定疗效。

过继细胞免疫治疗 2、肿瘤浸润淋巴细胞 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）为浸润在肿瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋巴细胞，来自肿瘤组织区域，可特异识别自体肿瘤，具有特异的MHC限制性溶解肿瘤活性。

过继细胞免疫治疗 3、细胞因子诱导的杀伤细胞 细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感。CIK细胞能以不同的机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解；同时CIK细胞能分泌IL-2、IL-5、IFN-γ等多种抗肿瘤的细胞因子。而且对正常细胞无毒性作用。因此，应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案。

（五）肿瘤疫苗治疗 肿瘤疫苗的基本原理是利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应，激发机体自身的免疫保护机制，达到治疗肿瘤或预防复发的作用。

二、肿瘤的基因治疗 基因治疗是指通过靶细胞引入正常有功能的基因，以纠正或补偿致病基因所产生的缺陷，从而达到治疗疾病的目的，手段通常包括基因置换、基因修正、基因修饰、基因失活等。

肿瘤的基因治疗 肿瘤的基因治疗即是应用基因转移技术将外源基因导入人体，直接修复和纠正肿瘤相关基因的结构和功能缺陷，或间接通过增强宿主的防御机制和杀伤肿瘤能力，从而达到抑制和杀伤肿瘤的治疗目的。

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