治疗药物监测与给药个体化 药理教研室

大纲要求 1.掌握治疗药物监测的目的、需要监测的药物及其在临床指征、个体化给药方案的制定； 2.熟悉治疗药物监测中常用生物样品种类和测定方法 3.了解治疗药物监测方法。

第一节 治疗药物监测 Therapeutic Drug Mornitoring， 一、 概述 TDM：又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）: 在药物治疗过程中，应用灵敏可靠的分析技术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案。

传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素: ①个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状况及病史等）。 ②药物剂型、给药途径及生物利用度。 ③合并用药引起的药物相互作用等等。

TDM的临床意义 1. 使给药方案个体化 2. 诊断和处理药物过量中毒 3. 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 5.药物过量中毒的诊断 6.判断病人依从性 ：

TDM的临床意义 1. 使给药方案个体化 理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。 我国主要用于下列药物 器官移植用抗排斥药 抗癫痫药 某些抗肿瘤药

TDM的临床意义 2. 诊断和处理药物过量中毒： 需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。 老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％

TDM的临床意义 3. 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫发作的控制率从47％提高到74％。 4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 5.药物过量中毒的诊断 6.判断病人依从性

案例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的应用 大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞白血病和髓外白血病预防的主要措施 MTX：细胞毒作用 甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少MTX对正常细胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。 适时、适量地给予CF，其依据就是MTX血药浓度

MTX给药方案 先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击量MTX滴入后0.5～2h内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。 开始滴入MTX36h后用CF解救，剂量为15mg/m2，q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共6～8次。 如监测中MTX血药浓度过高(44h>1.0μmol·L-1或68h>0.1μmol·L-1)，则追加CF解救，并继续监测MTX血药浓度。

二、血药浓度与药理效应 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。 血药浓度与药理效应存在较好的相关性，而剂量与药理效应的相关性较差

药物体内过程与血液中的药物的关系

一些药物的安全有效血清药物浓度范围 名称 浓度范围 洋地黄毒甙 14～30μg/L 普鲁卡因胺 4～8mg/L 地 高 辛 普萘洛尔 20～50μg/L 苯妥英钠 10～20mg/L 地西泮 0.5～2.5μg/L 扑 米 酮 格鲁米特 0.2mg/L 苯巴比妥 甲丙氨酯 10mg/L 酰胺咪嗪 3～8mg/L 甲 喹 酮 5mg/L 乙 琥 胺 30～50mL/l 奎 尼 丁 2～5mg/L 利多卡因 1.5～4mg/L 磺胺嘧啶 80～150mg/L 去甲替林 50～140μg/L 磺胺异噁唑 90～100mg/L 茶 碱 水杨酸盐 150～300mg/L 甲苯磺丁脲 53～96mg/L 丙 咪 嗪 50～160μg/L

三、 需要进行的TDM药物 ⑴药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素 ⑵血药浓度个体差异大，即较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺； ⑶具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等； ⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；

三、 需要进行的TDM药物 ⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化； ⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠 ⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；

需进行TDM的药物 分 类 药 品 强心甙 地高辛、洋地黄毒苷 抗癫痫药 抗心律失常药 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等 β受体阻断剂 分 类 药 品 强心甙 地高辛、洋地黄毒苷 抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、乙琥胺 抗心律失常药 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等 β受体阻断剂 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 平喘药 氨茶碱 抗抑郁药 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 抗躁狂症药 碳酸锂 免疫抑制药 环孢素A 抗生素 氨基甙类、万古霉素、氯霉素等 抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等

决定是否进行TDM的原则 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ 90%以上药物不需TDM

四、TDM的实施方法 （一）TDM流程 申请 取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液 测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间 数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计 结果的解释：综合判断

(二)取样时间 单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。 怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血； 怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血 怀疑中毒或急救时，随时采血。 缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血

（三）测定对象 1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素） 2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。 灵敏度较低 3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。 标准品较少 4.对映体的监测： 5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米

(四)血药浓度的测定方法 1.光谱法 紫外分光光度法 荧光分光光度法 缺点： 优点： a：操作繁琐 a：设备简单 b：灵敏度低 b：费用低廉 c：专一性差 优点： a：设备简单 b：费用低廉

2.色谱法 优点： 缺点： 薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC） a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测 液质联用（LC-MS）

3.免疫法 放射免疫法(RIA) 荧光偏振免疫法(FPIA) 受体结合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）

荧光偏振免疫法(FPIA) 微粒子酶免分析法（MEIA） 优点： 1：无环境污染和辐射伤害 2：自动化程度高，样品需求量少 3：重现性好，检测速度快 缺点： 1：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。 2：不能同时对多种药物检测

第二节 给药个体化 通过测定体液中的药物浓度,计算出各种药动学参数,然后设计出针对患者个人的给药方式,这种方式称为给药个体化(individualization of drug therapy) 给药个体化的内容： 给药剂量和剂型 给药间隔 预期达到的血药浓度 药物过量中毒的救治方法

给药个体化的要求 1. 明确药物的有效血药浓度范围 有效血药浓度范围(治疗窗，therapeutic window)通常是指最小有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最小中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。 应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据 有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。

给药个体化的要求 2.掌握患者的个体化资料 年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差异 合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变化 剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时间、生产厂家、批号 病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量 病人的依从性

给药个体化的步骤 根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给药途径 拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等） 给药 随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测定血药浓度 根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参数。对初始给药方案进行修订、调整 按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方案，直至满意效果。

根据血药浓度制定与调整给药方案 （一）负荷剂量（DL）和维持剂量（ DM ）

根据血药浓度指定与调整给药方案 给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（CSS）min，上限（CSS）max。 最大给药间隔（τmax）和最大维持剂量（DM,max）的关系为：

根据血药浓度指定与调整给药方案 （二）给药方案 1.半衰期短（<6h）的药物： 治疗指数低：最好静滴，肝素 治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素 2.半衰期中等（6-24h）的药物： 治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量为维持剂量2倍 治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以减少血药浓度波动。 3.半衰期长的药物：每天给药一次，间隔小于半衰期，初始剂量为维持剂量的2倍

二、利用血药浓度调整给药方案 (一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。 D’= D ×(C’/C) D原剂量 C’目标浓度 D’校正剂量 C测得浓度 优点：简单易行，抽血少，病人易接受。 前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。

案例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？ 解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量D＝100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。代入上式得：

若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。 8 D’=100×3 ×—— = 600 mg 4.0

(二)重复一点法 适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人 具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按公式求算消除速率常数(K)和表观分布容积(V) K=[ln(C1/(C2-C1))]/τ V=De-Kτ/C1 其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。

重复一点法 例：一病人静注某药物试验剂量100mg，6h后采血，然后立即给第二次剂量100mg。同样，在第二次给药后6h采第二个血样。测得C1和C2分别为1.65mg/ml和2.5mg/ml，求K和Vd K=[ln(C1/(C2-C1))]/τ =[ln(1.62/(2.50-1.65))]/6=0.111/h V=D*e-Kτ/C1=100*e-0.111*6/1.65=31.14 L

其他方法 多点法 群体药代动力学 NONMEM（非线性混合效应模型）计算群体药代动力学参数 Bayesian分析法

三、肾衰时的用药方案 对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。

肾衰时的消除速率常数可按下式修正： K’=K[(Cl’Cr/ ClCr-1) × Fu] 其中，K’和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，Cl’Cr 和ClCr分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。

练习题 选择题 1、关于治疗药物监测临床指征下列说法哪项是正确的( ) A．三环类抗抑郁药通常需TDM 1、关于治疗药物监测临床指征下列说法哪项是正确的( ) A．三环类抗抑郁药通常需TDM B．肝衰竭患者使用主要经肾脏排泄的药物需TDM C．肾功能不全患者使用主要经肝脏排泄的药物需TDM D.合并用药产生相互作用可能影响药效时不需TDM E．以上均不正确  

2、有效血药浓度范围( ) A．就是指观察窗 B．指最大有效浓度与最小中毒浓度之间的范围 C．该范围是个体化给药调整的目标值 D．有效血药浓度范围较宽的药物需要进行治疗药物监测 E．以上均不正确

3、常用的血药浓度监测方法包括( ) A．分光光度法 B．气相色谱法 C．高效液相色谱法 D．免疫学方法 E．以上均是 

4、下列药物中不需要进行TDM的是( ) A．强心苷类 B．抗心律失常药 C．抗肿瘤药 D．青霉素类抗生素 E．抗风湿药

5、下列关于TDM的说法哪一个正确（ ） A．若有明确的药效指标就不需要TDM B．产后病人使用氨基糖苷类需要监测血药浓度 C．使用氯霉素不需进行TDM D．用氨基糖苷类治疗下泌尿道感染时需监测血药浓度 E．以上说法均不正确  

6、治疗药物监测采取血样时正确做法是（ ） A．地高辛首次给药后取样时间应在给药后2小时 B．多次给药采血取样通常在两次给药中间时段 C．怀疑用药剂量不足应在稳态峰值浓度时采血 D．缓释制剂在两次给药之间任何时间采血对结果均无明显影响。 E．怀疑用药剂量偏高应在偏谷浓度采血

判断题 1. 药物每日总剂量，比血药浓度更能反映药理效应。（ ） 2. 相同的血药浓度，在动物和人体内可产生相同的药理效应。（ ） 3. 相同剂量的药物在体内产生不同血药浓度，其原因仅仅是个体差异。（ ） 4. 有效血药浓度范围是一个统计学结论，因此适合于每一个人和每一个具体情况。（ ）

参考答案 选择题 1.A 2.B 3.E 4.D 5.E 6.D 判断题 1.× 2.× 3.× 4.×

参考书 1.《临床治疗药物监测的方法和应用》李金恒 主编 人民卫生出版社 2.《药物监测方法：治疗性用药与药物滥用》达斯古塔(Amitava Dasgupta) 陆林 主编 人民卫生出版社 3.《治疗药物监测》印晓星 主编 人民军医出版社

参考文献 [1] 王莹. 治疗药物监测浅析 [J]. 社区医学杂志. 2011 (13)

[6] 王锦秋. 治疗药物监测的研究进展及未来发展方向[J]. 西部医学. 2007 (04) [7] 苗佳,梁德荣. 治疗药物监测与个体化用药[J]. 现代临床医学. 2007 (S1) [8] 吴建中.  治疗药物监测[J]. 临床药物治疗杂志. 2005 (01) [9] 吴丽花,申屠建中,史美甫.   治疗药物监测的发展和思考[J]. 中国临床药学杂志. 2004 (01) [10] 杜青云,陈锦珊,汤秋华,黄惠丽.  治疗药物监测的临床实践与探讨[J]. 医药导报. 2004 (09)

网络资源 http://baike.baidu.com/view/431942.htm http://baike.soso.com/v7658271.htm http://wenku.baidu.com/view/b471fb0a6c85ec3a87c2c54d.html http://wenku.baidu.com/view/632866896529647d27285223.html http://wenku.baidu.com/view/18a7d9600b1c59eef8c7b488.html