2型糖尿病胰岛素治疗焦点 — 从循证医学到临床实践

主要内容 循证医学进展 T2DM胰岛素治疗焦点  早期胰岛素强化治疗的收益  胰岛素治疗进程 病例分享

现代医学模式强调——循证医学 医生的 病人的价值和期望 最新的 临床经验 科学依据 传统医学是以经验医学为主，即根据医生的经验、直觉或病理生理知识等来处理病人。现代医学模式是在经验医学的同时强调循证医学，即根据科学研究所获得的证据来处理病人，在仔细采集病史和体格检查基础上，要求临床医师进行有效的文献检索，运用评价临床文献的正规方法，发现最相关和正确的信息，最有效地应用文献即证据，根据证据解决临床问题，制定疾病的预防措施和治疗措施。 循证医学是最好的研究证据与医师的临床实践和病人的价值和期望三者之间完美的结合。

概 述 循证医学（Evidence-Based Medicine，EBM，港台地区译为证据医学）的概念，最先出现于20世纪90年代初的美国，此后，循证医学的浪潮席卷了整个医学界与全世界 英国《柳叶刀》把循证医学比作“临床科学的人类基因组计划” 美国《纽约时报》则将循征医学称为“震荡与影响世界的伟大思想之一” 循证医学是一种伟大的思想。那么，它到底伟大在哪里？这是一般人首先会产生的疑问。 　　循证医学的思想和严格的方法学为临床研究提供了新思路，它提倡的随机对照试验及系统评价等对临床医疗产生了划时代的影响。以心血管疾病为例，20世纪80年代以来，众多的临床试验报道逐一评价和再评价了治疗急性心肌梗死、心力衰竭等重要心血管疾病的系列药物，其中，最明显的例子就是利多卡因预防急性心肌梗死后的心律失常。利多卡因是一种具有抗室性心律失常作用的药物。从急性心肌梗死的病理生理机制推测，心肌梗死患者发生室性心律失常，是导致猝死的重要危险因素，故以前认为对急性心肌梗死者，需要使用利多卡因抗心律失常。因此，利多卡因曾是治疗该病的常规用药。然而经临床随机对照试验，证明该药虽能抑制急性心肌梗死后心脏传导系统异常诱发的室性心律失常，却增加了病人的死亡率。换言之，使用利多卡因对急性心肌梗死患者是有害无益的。循证医学的实践颠覆了许多诸如此类的医学界以往认为正确的治疗方法，开启了人类审视自身医疗活动的新视角。 　　循证医学对于各国政府的医药卫生管理部门，制定政策法规也具有指导意义和参考价值。运用循证医学的方法，有助于制定出一个切合自己国情的、科学合理的健康保险基本药物目录，从而提高国民健康保险制度决策的效率。这也正是科克伦讲的那句名言“有效的治疗全部免费”的意蕴所在。 　　正如前面已述的，循证医学的实践不外于科学证据的制作、传播与使用。在界定证据的使用者范围时，循证医学认为广大的患者与医生和药师等专业人员一样重要，他们也是证据的主要使用者。世界各国所有接受各种健康保险服务事业的广大消费者，均有权利使用经过专业人员整理归纳而简明易懂的、以及经过专家评估而确切的证据，来维护自己的健康，并节约开支。 　　从科克伦把哭泣的苏联士兵抱在怀里开始，循证医学就注定不仅仅是一种医学方法，它同时也是一种充满人文关怀的慈爱思想。这一震荡医学界、影响全世界的人类智慧与爱的花朵，是在科克伦、费恩斯坦和萨克特三位园丁的辛勤圃育下，从临床流病学之本上抽发新枝，茁壮成长，绚丽开放，流芳世界 早在希波克拉底著述中就将观察性研究首次引入了医学领域；中国宋代的《本草图经》也已提出通过人体试验验证人参效果；而中国清朝的《考证》则第一次提出了循证思维；1747年苏格兰航海外科医生Lind进行了首次治疗坏血病的对照试验，试验橘子、柠檬及其他干预的疗效，与他同时代的其他研究人员创造性的将观察性试验、定量试验研究陆续引入内科学和外科学；1816年Alexander Hamilton首次报道了爱丁堡的一项大型对照试验，评价放血疗法的效果，这是有关采用交替法产生对照组的最早记载之一；1898年丹麦医生Fibiger通过半随机对照试验验证了血清治疗白喉的效果。1904年Pearson研究接种肠热病疫苗与生存率之间的相关关系，开创了将多个研究资料合并，进行统计学分析的先例；1907年Gold Berger鉴定伤寒菌尿症的文献，制定特定标准来选择、提取供分析的资料，而后进行统计学分析，成为Meta-分析的雏形。1948年英国领导开展了世界上第一个临床随机对照试验（RCT），肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。1982年Thomas C Chalmers提出累计性Meta-分析概念，即将每一项新的随机试验结果累加到已知的针对某病某干预措施的随机临床试验Meta-分析结果中。1987年Cochrane根据妊娠与分娩的RCT结果撰写的系统评价成为RCT和系统评价方面的一个真正里程碑，并指出其他专业也应遵循这种方法。1992年底，英国国家卫生服务中心（NHS）成立了英国Cochrane中心（UK Cochrane Center），旨在促进和协调医疗保健方面RCT系统评价的生产和保存，以便依据最好的科学进展和研究结果服务于临床医疗、卫生管理和高层决策。国际著名繁荣内科学家Dr. David L. Sackett于1992年起相继在JAMA等杂志上，作为对临床医生一种新型培训措施-－"循证医学"发表了系列总结性文献，受到了临床医学界的广泛关注，并于1997年主编和出版了第一部循证医学专著：Evidence-Based Medicine-How to Practice and Teach Evidence-Based Medicine。促进了21世纪医学从经验医学向循证医学的转变。在我国，于1996年在卫生部的领导与支持下，正式成立了中国循证医学／Cochrane中心，出版了由王家良教授主编的中国第一部循证医学专著。组织了对全国临床医生和相关专业的人员培训，开展了广泛的国际、国内合作，有力地促进了循征医学在中国的普及、发展和应用。

循证医学的三位创始人 科克伦 费恩斯坦 萨克特 （1909-1988, 英国） （1925-, 美国） （1934-, 美国） 完善 体系 第一位循证医学的创始人科克伦(Archiebald L. Cochrane,1909～1988)，是英国的内科医生和流行病学家。他在1972年发表的世界医学名著《疗效与效率》（Effectiveness & Efficiency）中记载了数则意味深长的亲历趣事。第二次世界大战期间，他曾作为军医在英国军队中从军服务，但不久便被德军俘虏，后来在战俘营中从事医疗工作。当时战俘营里正流行白喉，而药品又极其缺乏。起初，他估计战俘营将会因白喉流行造成数百人的死亡，但结果却仅有4人因此丧命，而且，其中3人还有枪伤。这件事促使他注意到人所具有的自然康复能力是十分强大的，并由此对医疗的有效性产生了怀疑。正是为了消除这种怀疑，他开始倡导并实施临床随机比较试验(randomized controlled trial,RCT)。临床随机比较试验现已成为循证医学的重要方法之一。 　　另一则趣事也发生在当时的战俘营。一位哭泣叫喊不停的苏联战俘，经他检查后被诊断为胸膜炎。一开始他认为是胸膜炎的疼痛引起了士兵的哭叫，但是，战俘营中连一粒止痛片也没有，在绝望中，科克伦本能地坐到了患者的床上，把士兵抱在自己的怀里。于是，奇迹发生了：士兵立刻停止了喊叫！就这样，直至数小时后平静地死去。最后，他认为这个患者不是因为身体上的痛苦而哭叫，而是在于孤独而起的精神上的痛苦。由此，他又开始思考正确与适合的医疗服务，其内容将包括什么？药物治疗难道能够解决具有思想与情感的人的所有疾病？ 　　1993 年在英国成立了一个国际性的非赢利性的循证医学学术团体，这就是科克伦协作网（The Cochrane Collaboration）。为了纪念循证医学思想的先驱、已故的科克伦，协作网决定以他的名字命名该团体。科克伦协作网的实体包括科克伦中心、协作评价组、方法学组、领域和网络组。目前已在全世界建立了包括中国在内的14个科克伦中心。 　　科克伦协作网遵循科克伦说过的三句名言。 　　第一句话是“有效的治疗全部免费”（all effective treatment must be free）。现行的英国国民健康保险制度（National Health Service,NHS），始于1948年，也是世界上发达国家的国民健康保险制度的样板。“治疗全部免费”（all treatment must be free），是一句政治口号。针对“治疗全部免费”，科克伦却说“有效的治疗全部免费”，也就是——只限于有效的治疗，才是免费的。这句话反映了他如何更有效地使用有限的医疗资源的思想。科克伦认为，资金如被用于无效的医疗活动就等于浪费；而且，这种浪费在客观上还降低了国民健康保险事业的效率，最后损害国民的身体健康。那么，怎样才能证明治疗是“有效”的呢？ 　　第二句话是“随机化临床试验是重要的”。要证明哪种治疗是有效的，就要进行临床试验。在临床试验中只有运用随机化分组，才能避免分组时产生的选择性偏差（selection bias），才能使对照组与试验组之间的背景因素保持平衡，最后才能进行正确的比较，得出确切的评价。随机不等于随便，随机化是一种数学的概念与方法。如为了区分治疗组与对照组，可用抛硬币以硬币落下来的两个面决定分组，这是一种最简单的随机化方法。当然，医生绝对不会当着病人的面来抛硬币，他们会用其它方法，如查随机数目表等在暗地里“抛硬币”。1948年，英国在世界上第一个实施了临床随机比较试验，那次试验肯定了链霉素治疗肺结核的疗效，从此谱写了人类治疗肺结核的新篇章。在某种意义上也可以说，随机化比较试验正是英国具有悠久历史传统的哲学思想——经验主义与怀疑论的反映。 　　第三句话是“所有随机比较试验要定期及时地予以整理与归纳，并接受专家们的评估”。循证医学的实施过程有三个环节：即科学证据（evidence）的制作、传播与使用。进行随机比较试验是为制作证据。但各种随机比较试验，由于有多种因素的影响，既会有质量较高的，也会有质量较差的，有时甚至还会有结论互相矛盾的。对于这些，一般的证据使用者（如临床医生、药师、医药卫生管理者和患者等）是没有能力评判的。循证医学要求将确切的证据及时地传播给使用者，因此，这第三句话的实质是讲证据的传播，其内容包括：①所有的随机比较试验，所以是全面的证据；②经过专业人员的整理与归纳，所以是简单明了、容易接受的证据；③按规则定期进行整理与归纳，所以是及时的证据；④接受专家们的评估并对可信度予于适当的分级，所以是确切的证据。 　　二 　　第二位循证医学的创始人费恩斯坦(Alvan R.Feinstein,1925～)，是美国耶鲁大学的内科学与流行病学教授，也是现代的临床流行病学（clinical epidemiology）的开山祖之一。循证医学当然不是无本之木，就实质而言，其方法与内容即来源于临床流行病学。费恩斯坦在美国的《临床药理学与治疗学》杂志（Clinical Pharmacology and Therapeutics）上，以“临床生物统计学”（Clinical Biostatistics）为题，从1970年到1981年的11年间，共发表了57篇的连载论文，他的论文将数理统计学与逻辑学导入到临床流行病学，系统地构建了临床流行病学的体系，被认为富含极其敏锐的洞察能力，因此为医学界所推崇。 　　费恩斯坦的主要著作有：1967年出版的《临床评价》（Clinical Judgement），1985年出版的《临床流行病学》（Clinical Epidemiology）等，均是在发达国家备受好评的名著。接触过费恩斯坦和读过他的论文或著作的人，都承认他非常聪明，思想锐利深刻。其锐利深刻的程度以致一般的人难以跟随上他的思想锋芒。但许多人又觉得他的思想缺乏广度，原因据说是因为他太聪明与深刻了。费恩斯坦是一位严谨的学者，他对自己导入了深奥的数理统计学与逻辑学的挚爱的临床流行病学，总是抱着一种“懂的人自然会懂”的态度，他从不作出哪怕是片言只语的浅显的说明与解释。换言之，他不擅长或不愿意用通俗的语言来推销他的临床流行病学。这就使得普通的人认为他孤傲与冷淡，对他只能敬而远之。 　　三 　　第三位循证医学的创始人萨科特(David L.Sackett,1934～)，也是美国人，他曾经以肾脏病和高血压为研究课题，先在实验室中进行研究，后来又进行临床研究，最后转向临床流行病学的研究。20世纪80年代初，他任教于加拿大的麦克玛斯特大学（McMaster University），在该大学的医学中心，他组织了一批临床流行病学专家率先对住院医师举办了临床流行病学原理与方法的培训，取得了良好效果。1995年，萨科特转到英国的牛津大学任教授，这让他获得了更大的活动空间。1997年他主编的《循证医学》（Sackett DL，et al(eds):Evidence-based medicine;how to practice and to teach,Churchill Livingstone,London,1997.）一书更是被译为多种文字，在世界范围内被广泛地阅读。 　　第一位循证医学创始人科克伦已经去世。这第三位创始人萨科特与第二位创始人费恩斯坦不同：他性格温和，待人亲切，因此不管到哪里，他都是很得人缘。他还富有组织能力，又颇务实，所以是一位天生的组织者与领导人。可以这样说：正是由于萨科特，才让内容艰深、一般人难以理解的临床流行病学，成功地穿上了循证医学这件漂亮的外衣，在全世界得到了推广。 　　1991年在萨科特的发动下，由美国内科医师学会（American College of Physicians，ACP)编辑出版的《美国内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）杂志社，又增加出版了一本名为《美国内科医师学会杂志俱乐部》（ACP Journal Club)的杂志。该杂志刊载的是一种二次性文献的摘录（所以冠名为杂志俱乐部），对国际上著名的30余家医学杂志上发表的内科临床研究论文，由专业人员按照一定的条件进行筛选，以结构性摘要的形式加以归纳，再予以专家评论。这本杂志的性质，十分符合诊务繁忙、没有时间系统阅读医学杂志的临床内科医生的胃口。既重视证据的制作，也重视证据的传播，这是循证医学区别于以往医学思想的特点。循证医学（Evidence-Based Medicine）一词，正是在该杂志上，1991年由加拿大的尼特（Gordon H.Guyatt）发表的一篇短文中才首先提出的。 　　《美国内科医师学会杂志俱乐部》创刊后，影响力不断增强，1995年，文献摘录的范围已从原先的内科发展到临床各科。也就是在1995年，杂志最后发展至由美国内科医师学会与英国医学杂志出版集团（BMJ Publishing Group）共同组织与发行为《循证医学》杂（Evidence-Based Medicine）。这里要特别提出的是：从《美国内科医师学会杂志俱乐部》到《循证医学》杂志，从1991年至1999年，萨科特一直担任着这两本杂志的主编职务。他的才华、他的学术水平以及他的社会活动能力在此得到了充分展示。循证医学也是凭籍《美国内科医师学会杂志俱乐部》与《循证医学》杂志，才得以率先提出，并以此作为学术交流与传播的平台，广为人知，走向世界。 完善 体系 发扬 光大 一个思想 一本书 三句话

什么是循证医学？ 循证医学是指认真、明确和明智地应用现有的最好证据，同时结合医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的愿望，对患者作出医疗决策

传统医学与循证医学的差异 证据来源 收集证据 传统医学 循证医学 实验室研究 临床试验 不系统、不全面 系统全面 不重视 重视 评价证据 中间指标 终点指标 判效指标 疾病/医生为中心 患者为中心 治疗模式 基础研究 最佳临床研究证据 治疗依据

糖尿病领域大型循证医学研究 1型糖尿病 2型糖尿病 1、DPT-1研究 1、DPP研究 2、DCCT-EDIC研究 2、大庆研究 3、Finnish DPS研究 4、Stop-NNDIM研究 5、UKPDS研究 6、Kumamoto研究 7、ADOPT研究 8、Steno-2研究 9、DIS研究 10、DECODE研究 11、DECODA研究 12、ACCORD研究 13、ADVANCE研究 14、VADT研究 DPT1：了解对于1型糖尿病的非糖尿病的亲属使用抗原介入疗法（如：胰岛素），是否能延缓1型糖尿病的发生。 DPP：生活方式或二甲双胍是否可以预防或延缓2型糖尿病的发生 Finnish DPS：对IGT患者进行生活方式的干预，研究是否可以预防2型糖尿病 STOP-NIDDM：在糖耐量减退(IGT)人群中评估阿卡波糖对于延迟和预防2型糖尿病发生的作用。

2型糖尿病血糖控制的循证医学研究 UKPDS VADT ACCORD ADVANCE 目前，已经有大量荟萃分析证明血糖肯定跟糖尿病并发症密切相关，尤其是心血管疾病，同时也看到降低血糖可以得到获益。在1型糖尿病的DCCT研究已经证明机体对血糖具有记忆效应。但是2型糖尿病患者的情况是否一致？今年连续发布几个大型的关于改善2型糖尿病患者血糖控制能否减少并发症的前瞻性研究，结果出人意料，尤其是大血管病变的结果出现矛盾结果。ADVANCE、ACCORD、VADT应该为反方，没有发现有统计学差异的心血管获益，而UKPDS为正方，心血管获益不仅存在，而且持续存在。下面我们仔细分析一下几个研究，了解为什么出现这种矛盾的结果？ ACCORD

UKPDS（英国糖尿病前瞻性研究） 20年干预性试验（ 1977 — 1997） 10年后期追踪试验 （1997 — 2007） 1977-1991年间5,102 名新诊断T2DM患者入组 从6年到20年，平均随访 10年 结果公布于 1998 EASD 巴塞罗那会议 10年后期追踪试验 （1997 — 2007） 每年随访 前5年为门诊随访 后5年为调查问卷随访 整体随访中位数为 17.0年, 范围为 16 到 30 年

UKPDS: 早期控制血糖达标 显著减少糖尿病的并发症 并发症的发病率 相对危险度 N=4,585 HbA1c 每下降1% N=3642 风险降低 * 糖尿病 相关的死亡 -21% -14% -37% -43% 每1000人年的校正发病率 (%) 心肌梗死 (ns) -1% 微血管 并发症 外周血管病 平均 HbAIc (%) *p<0.0001 Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–12

早期控制血糖达标能带来长期获益（UKPDS） 平均 8.5 年 后续试验随访 合计终点事件 1997 2007 任何糖尿病相关终点事件 RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 微血管并发症 RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 心肌梗死 RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 全因死亡率 RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank N Engl J Med 2008;359. 12

UKPDS小结 早期控制血糖达标能使2型糖尿病患者长期益处 10年的后续追踪试验显示，尽管早期血糖控制的差别已 经消失，但微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全 因死亡的风险仍然持续降低 “…从诊断开始就应该进行强化治疗使血糖控制在理想范围并且持之以恒，从而显著减少心梗、全因死亡、微血管病变…” ——UKPDS后续随访研究 Rury R Holman et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med2008;359:1-13 13

ACCORD、ADVANCE与VADT研究目的及设计 三者均为观察接近正常的血糖控制是否能够降低心血管事件的风险 试验设计 三者均采用析因设计，ACCORD研究和VADT研究中受试者随机接受强化或标准的降糖、降压和调脂治疗，ADVANCE研究中，受试者随机接受强化或标准的降糖、降压治疗 ？？

VADT、 ACCORD 、ADVANCE三大研究 强化降糖达标均没有显著减少大血管并发症 主要终点事件 非致命性心梗 非致命性中风 冠心病死亡 因慢性充血性心衰入院 血管重建 主要终点事件的危险率 (95%可信度区间) 0.87(0.730-1.04) 0.90(0.78-1.04) 0.94(0. 84-1.06) 死亡的危险率 1.065(0.801-1.416) 1.22(1.01-1.46) ＊ 0.93(0.81-1.06) P=0.04

相似的强化血糖达标的 临床研究为何得出不同的结果 下面我们仔细分析一下几个研究，了解为什么出现这种矛盾的结果？

如何解读四大试验？ 越早强化 获益越大 基线特征 强化降糖结果 年龄 病程 既往CV事件 53 初诊 66 8年 60 11.5年 62 越早强化 获益越大 基线特征 强化降糖结果 年龄 病程 既往CV事件 UKPDS 53 初诊 降低大血管及微血管事件发生率 ADVANCE 66 8年 大血管病变32% 减少微血管事件，但未减少大血管事件 VADT 60 11.5年 高血压72%，大血管病变 40% 未减少心血管事件 ACCORD 62 10年 大血管病变 35%

尽早使糖尿病患者血糖控制达标，能够减少并发症的发生，减轻并发症的危害。 结 论 DCCT /EDIC UKPDS ADVANCE ACCORD VADT 尽早使糖尿病患者血糖控制达标，能够减少并发症的发生，减轻并发症的危害。 结论

主要内容 循证医学进展 T2DM胰岛素治疗焦点  早期胰岛素强化治疗的收益  胰岛素治疗进程 病例分享

胰岛素做为新诊断T2DM起始治疗 ——实验背景介绍 436例入组 26人不符合入选标准 410例随机 17人拒绝参加，11人撤出 CSII n=137 MDI n=124 OHA n=121 排除4名 排除6名 排除13名， 7名因副作用撤出 背景：对新发2型糖尿病患者进行早期胰岛素强化治疗可能会改善β细胞功能并达到血糖长期控制。我们做了一个多中心随机试验以比较短期胰岛素强化治疗（胰岛素泵[CSII]或多次胰岛素注射[MDI]）或短期口服降糖药治疗对新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和糖尿病缓解率的影响。 方法：2004年9月到2006年10月，382个年龄25-70岁的病人，被收录到中国九个中心。患者（空腹血糖7-16.7mmol/L），被随机分配到胰岛素治疗组（CSII或MDI）或口服降糖药组，开始快速降糖治疗。当维持2周血糖正常之后，治疗停止。随后患者只用饮食和运动治疗并随访。治疗前后和1年随访时，做静脉糖耐量试验和血糖、胰岛素及胰岛素原的测定。一级终点为短期强化治疗结束后1年血糖缓解时间及缓解率。分析各治疗方案。这项研究是一个注册临床试验。政府编号：NCT00147836。 失访18例 失访10例 失访14例 完成实验124例 完成实验113例 完成实验94例 Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet 2008; 371: 1753–60 20

新诊断T2DM胰岛素强化治疗的收益 患者缓解比例 缓解天数 After interventions were stopped, patients were instructed to continue diet and physical exercise only and were followed-up with glycaemic monitoring monthly during the initial 3 months and at 3-month intervals thereafter. Hyperglycaemia relapse was defined as either fasting plasma glucose of more than 7·0 mmol/L or 2-h postprandial plasma glucose of more than 10·0 mmol/L, which was confirmed 1 week later. The time of glycaemic remission was recorded, and patients with hyperglycaemic relapse were treated with oral hypoglycaemic agents orinsulin, according to the guidelines of the International Diabetes Federation-Western Pacifi c Region. Patients who maintained optimum glycaemic control for at least 12 months without medication were defined as the remission group and those who relapsed during the 12 months of follow-up as the non-remission group. The above measures were repeated at 1-year follow-up. 胰岛素治疗组(CSII：97·1% [133 /137]和MDI： 95·2% [118 /124])比口服降糖药治疗组(83·5% [101/121])，有更多的患者达到目标血糖控制，血糖达标的时间更短（CSII组4.0天[SD 2·5]，MDI组5.6天[SD 3·8]），口服药组9·3 days [SD 5·3]）。1年后的缓解率胰岛素组 (CSII： 51·1% ，MDI：44·9%)明显比口服降糖药组(26·7%; p=0.0012)要高。 缓解天数 Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet 2008; 371: 1753–60 21

新诊断T2DM胰岛素强化治疗的收益 急性胰岛素反应 治疗前 治疗后 一年后 强化治疗后，体现β细胞功能的Homa B指数和急性胰岛素反应有明显的改进。在所有得到缓解的患者中，随访1年的时候，胰岛素组出现的急性胰岛素反应改善一直存在，但口服降糖药组急性胰岛素反应却出现明显的下降。 治疗前 治疗后 一年后 Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet 2008; 371: 1753–60 22

小结 对新诊断2型糖尿病患者进行早期胰岛素强化治疗， 可以 恢复并维持胰岛β细胞的功能 患者达到长期血糖缓解 与口服降糖药治疗相比，早期胰岛素强化 治疗可以显出明显优势

2007中国2型糖尿病防治指南指出

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2型糖尿病是一个进展性的疾病 2型糖尿病以进行性β细胞功能损伤为特征 2型糖尿病诊断时，只有50%的β细胞存在功能 随着病理改变，持续地调整治疗方案是必要的 β细胞功能（%）

控制血糖治疗的目标 保持或改进良好的血糖控制 满足基础和餐时胰岛素的需求 优化胰岛素剂量 提供一个令患者可接受的治疗方案

方案何时可被转换？ 没有达到血糖目标 经常性的低血糖事件 病人对目前的治疗方案不满意 （比如，体重增加） 患者正在进行一项新的锻炼方案 患者正在控制饮食

强化是什么？ 增加服药数量 增加服药频率 修正胰岛素治疗方案

治疗方案— 以患者为中心 优化的胰岛素方案依赖于： —胰岛素缺乏的类型 对于2型糖尿病患者，优 最适合患者 的生活方式 和治疗参考 （2型糖尿病） —生活方式和治疗方式 的偏好 对于2型糖尿病患者，优 化的方案会随着病程进 展而改变 最接近生理的 胰岛素给药模式

胰岛素强化治疗 普通策略 开始方案 强化方案

Light 研究 目的 真实临床状态的纵向观察性研究 评价长效胰岛素类似物在口服药失效2型糖尿病患者中的有效性和安全性 Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972

Light 研究 一级终点 评估内科医生起始基础胰岛素联合口服降糖药治疗的策略管理 二级终点 血糖控制（HbA1c、FBG） 法国761个中心进行的观察性研究 一级终点 评估内科医生起始基础胰岛素联合口服降糖药治疗的策略管理 二级终点 血糖控制（HbA1c、FBG） 体重变化 低血糖发生率 Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972

流程 入选标准：2型糖尿病患者，未使用过胰岛素， 年龄>40岁，口服降糖药治疗但 HbA1c>7%。 Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972

结果 __ HbA1c变化 HbA1c变化 % T0 T3 T0 T3 Detemir Glargine p<0.001 Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972

结果 __ FBG变化 Detemir Glargine 空腹血糖下降幅度 mmo/L Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972

结果 __ 低血糖事件 低血糖发生率 事件/人/月 T0 T3 T0 T3 Detemir Glargine p<0.001 低血糖发生率 事件/人/月 p<0.05 T0 T3 T0 T3 Detemir Glargine Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972

结果 __ 体重变化 Detemir Glargine 体重变化 Kg 治疗结束时地特胰岛素组体重下降0.5kg，甘精胰岛素组体重无变化 Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972

结论 真实临床状态的观察性研究提示 一级/二级医疗单位的医生都能成功起始胰岛素治疗应用于基础胰岛素+OADs的治疗方案中 一天一次地特胰岛素和甘精胰岛素可以提供相同的血糖控制，相似的低血糖发生率 地特胰岛素可以提供额外的体重获益 Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972

口服药控制欠佳的2型糖尿病患者 每日注射2次或3次诺和锐® 30 1707研究-来自中国的数据 杨文英等. Diabetes Care 31:852–856, 2008 来自诺和诺德中国自己的研究: 诺和锐®30一日三针在以往 治疗不理想的2型糖尿病患者中血糖控制优于诺和锐®30一日两针 在使用以往治疗方案血糖控制不理想的2型糖尿病患者中，诺和锐®30两针和三针均可以有效降低血糖且不增加低血糖事件的发生风险； 诺和锐®30三针组在糖化血红蛋白控制和患者达标率方面明显优于两针组； 本试验患者在试验过程中未使用任何口服降糖药的基础上，诺和锐®30两针和三针组的胰岛素剂量可以被临床医生接受； 诺和锐®30两针和三针组患者治疗前后体重增长无差别。

1707研究 研究目的：评价口服药治疗≥6个月但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者转换至每日注射2次或3次诺和锐® 30的疗效及安全性 研究设计：为期24周、多中心、随机、开放性、平行组研究 研究人群：321例T2DM患者

治疗目标: 餐前血糖<4.4 - 6.1 mmol/L 研究方法 n=160 疗效观察指标：HbA1c、餐前血糖 、餐后2h血糖 入组标准 成人T2DM患者 口服降糖药治疗≥ 6个月 但血糖控制欠佳 HbA1c ≥ 7.5% 诺和锐®注射2次 n=161 安全性观察指标：低血糖事件的发生率及不良事件情况 诺和锐®注射3次 随机化 根据FBG确定初始胰岛素剂量 治疗目标: 餐前血糖<4.4 - 6.1 mmol/L Yang wenying et al. Diabetes Care 31:852–856, 2008

患者的基线特征 诺和锐®30 每日2次 每日3次 性别 N (%) 72 (45.0%) 82 (50.9%) 88 (55.0%) 女性 72 (45.0%) 82 (50.9%) 男性 88 (55.0%) 79 (49.1%) 均值 (SD) 年龄（岁） 54.4 (9.13) 55.3 (8.79) 体重指数（kg/m2） 24.3 (3.20) 24.3 ( 3.10) 病程（年） 7.7 (5.05) 8.0 ( 4.78) 基线HbA1c （%） 9.5 ( 1.44) 9.6 ( 1.50) BiAsp-1707 Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856

HbA1c的改变情况 日2次或3次注射诺和锐®30均可显著降低HbA1c 试验结果：糖化血红蛋白两组明显下降（p<0.05），诺和锐®30三针组在控制糖化血红蛋白中更具优势（糖化血红蛋白两组差值：　诺和锐®30三针组 – 诺和锐®30两针组：-0.33±0.1%)；　三针组控制糖化血红蛋白的这种优势在治疗12周时就具有显著性意义，并且持续到试验结束； 三针组患者糖化血红蛋白达标率明显高于两针组患者（糖化血红蛋白<7.0%:三针组：65.8%, 两针组：51.3%; 糖化血红蛋白≦6.5%:三针组：46.6%, 两针组：34.4%）；早餐前及晚餐前患者自测血糖三针组患者显著低于两针组患者（p<0.05）；本试验两组总体，夜间重度及轻度低血糖事件未见差别，且大多数重度及轻度低血糖事件发生在治疗的前12周；在糖化血红蛋白控制小于7%的患者中，重度及轻度低血糖事件发生率在三针组（0.69）明显低于两针组（1.69）；治疗后体重增长两组患者相似，约为4公斤； 全天胰岛素剂量两针组约为0.82单位/公斤，三针组约为0.86单位/公斤。 Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856

患者HbA1c 达标率 BID TID Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856

安全性：低血糖发生情况 诺和锐® 30每日2次 N ( %) 事件 诺和锐® 30 每日3次 N ( %) 事件 暴露的患者人数 160 161 严重 1 ( 1%) 1 3 ( 2%) 5 轻度 37 ( 23%) 91 30 ( 19%) 65 *不同治疗方案低血糖的危险没有显著性差异 Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856

研究终点时患者胰岛素的应用剂量（U/kg） 诺和锐® 30 每日2次 诺和锐® 30 每日3次 早餐 晚餐 午餐 N 151 157 156 均值 (SD) 0.40(0.15) 0.41(0.16) 0.29(0.14) 0.22(0.11) 0.36(0.14) 比例 50% 33.3% 25.3% 41.4% 总剂量 0.81U/Kg 0.86U/Kg 胰岛素分配比例： 每日2次：早餐前 :晚餐前=1 : 1 每日3次：早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2 Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856

1707研究结论 诺和锐®30每日2次治疗是口服药控制欠佳的2型糖尿病患者胰岛素初始治疗有效和安全的选择 与每日两次注射相比，诺和锐®30每日3次注射可以作为胰岛素强化治疗的方案，同时此方案并不增加低血糖风险、胰岛素剂量和体重 Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(supp.1):2154-PO

主要内容 循证医学进展 T2DM胰岛素治疗焦点  早期胰岛素强化治疗的收益  胰岛素治疗进程 病例分享

病例一 口服降糖药失效患者基础胰岛素起始治疗

病史 患者男性，55岁，糖尿病病史4年，曾使用多种磺脲类药物，曾经有效，但近半年来血糖始终控制不佳，空腹血糖>10mmol/L，已进行严格控制饮食，现使用达美康160mg BID，二甲双胍500mg TID。

查体和实验室检查 体型中等，BMI 23.7Kg/m2，精神不佳，心肺无明显异常 血糖 FBG：10.2mmol/L PBG ：19.3mmol/L HbA1c：9.4% F-CP：1.5nmol/L F-CP空腹C肽

诊断 2型糖尿病

治疗经过 停用达美康及二甲双胍，改为诺和龙tid 联合睡前胰岛素NPH治疗 诺和龙1mg TID，诺和灵N 8U睡前 起始，每周调整剂量1次 空腹 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 治疗前（mmol/L) 10.2 19.3 12.8 16.8 12.5 14.9 11.2 诺和龙1mg TID，诺和灵N 8U睡前 起始，每周调整剂量1次 治疗第1周 10.1 13.6 10.5 14.1 9.9 11.8 9.0 诺和龙调整剂量为2mg TID，诺和灵N 12U（三天后增加为14U）睡前 治疗第3周 7.2 8.4 10.3 7.9 9.2 7.1 治疗10周 6.8 9.8 8.3 7.6 8.2 HbA1c 7.3%，治疗4周左右时发生过一次低血糖症状，有运动后未及时进食的诱因，进食馒头后很快缓解，未再做进一步剂量调整 因尚在工作，且工作时间及就餐时间难以固定，患者不愿意直接开始全天胰岛素替代治疗，经反复说服同意开始一次睡前胰岛素注射尝试，而就餐前口服诺和龙也很方便，不宜出现漏服药或者因未及时就餐而出现低血糖的风险。

点 评 研究证实：磺脲类药物存在继发失效 磺脲类失效后往往采取胰岛素替代治疗，但部分患者由于低血糖发生率高、患者心理抵抗等原因，依从性较差 对于这类患者，可以尝试胰岛素补充治疗，“诺和龙+基础胰岛素”则是补充治疗的理想选择 这种方案已被国内外很多研究证实安全、有效 点评： 根据ADOPT研究结论发现在4年的随访中磺脲类药物继发失效达25%,二甲双胍达15%。,文献报道磺脲类继发失效的年增长率为5 %～10 %,其发生与胰岛B细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗密切相关。磺脲类失效后的治疗以往多采用胰岛素替代治疗,但低血糖发生率增加,病人依存性差。 瑞格列奈为氨甲酰苯甲酸(CMBA)的衍生物,其作用机制与磺脲类有相似之处,但又不完全相同。瑞格列奈与36KDa蛋白质特异性结合,主要促进餐后胰岛素的分泌,作用起效时间快，可模拟生理性胰岛素分泌，因而能及时抑制胰高血糖素的分泌,抑制肝糖输出和糖异生,降低血糖,减轻胰岛素抵抗。由于瑞格列奈主要促进胰岛素第一时相的分泌,不进入B细胞内,对功能受损的胰岛B细胞没有作用,因而可能对某些磺脲类失效的患者仍然有效。 本品在餐前15 min服用后, 仅在进餐时刺激胰岛素分泌, 模拟生理性的胰岛素分泌, 改善餐后及空腹血糖控制, 可以产生持久的血糖水平改善, 避免空腹期间对β细胞的不必要刺激, 这可以确保餐后较高的血糖水平得到降低后, 餐后胰岛素水平可迅速恢复到餐前水平。诺和龙在体内清除迅速, 有较短的半衰期, 多次给药后不会在体内蓄积, 因而低血糖的发生率较低, 持续时间也较短,因此能控制好三餐后血糖。而餐后胰岛素水平的迅速恢复避免低血糖的发生 , 也有利于体重的控制 睡前联合胰岛素,可补充白天瑞格列奈作用时间的不足,抑制肝糖过度输出,对抗夜间至黎明生糖激素的作用,降低空腹血糖,并使白天口服药的作用更好发挥,有利于全天血糖的控制。同时因为大多数患者白天工作, 夜间注射胰岛素更灵活、方便。而且瑞格列奈联合胰岛素治疗时胰岛素用量少，低血糖发生率低 ,病人依存性好,不失为有效的联合治疗手段之一。

病例二 口服降糖药失效患者预混胰岛素起始治疗

使用2-3种口服药血糖控制欠佳的患者 预混胰岛素起始治疗 患者女性， 67岁 诊断2型糖尿病12年 曾用达美康、二甲双胍、拜唐平治疗 初期血糖控制可，但近半年来控制不理想 近半年 FBG：11-17mmol/L PBG：13-15mmol/L HbA1c: 11.2%（入院时）

入院后相关检查 体格检查：BP: 140/80mmHg BMI: 23.4 kg/m2 ECG 正常 24h尿白蛋白，肝肾功能、血脂正常 OGTT 空腹 餐后1h 餐后2h C肽pmol/l 331 769 605 11.1 血糖mmol/l 20.6 23.4 空腹C肽正常值：265-1324 pmol/l

病例特点 病史长 多种口服药治疗后血糖控制仍然不理想 空腹和餐后血糖均处于较高水平 OGTT示B细胞功能减退 问题：下一步治疗方案？

全面控制血糖——HbA1c由餐后血糖增幅和空腹血糖水平共同决定 250 200 晚期2型糖尿病患者 早期2型糖尿病患者 150 血浆葡萄糖 mg/dL 100 50 健康者 0600 1200 1800 2400 0600 每天时间 餐后高血糖(PPG) 基础高血糖(FPG) Source: Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676-686

全面控制血糖 ——纠正基础和餐后高血糖的重要性 300 治疗前: A1C 9% 200 血浆葡萄糖 (mg/dL) 仅纠正基础血糖: A1C 7% 基础+PPG: A1C 6% 仍然是Dr.Monnier所作的研究。白色曲线表示血糖降至正常时的曲线，空腹血糖正常，餐后仅有小的血糖的高峰，糖化血红蛋白5%。绿色曲线表示控制很差的血糖，糖化血红蛋白水平9%，有很高的空腹和餐后血糖水平。如果治疗仅针对空腹血糖治疗，可以从绿色下降达到红色的曲线，空腹血糖正常但是餐后血糖仍然偏高，此时糖化血红蛋白降至7%。如果需要进一步将糖化血红蛋白降至6%，就要同时降低餐后血糖水平，达到蓝色曲线的水平。 100 正常A1C 5% 0800 1200 1800 0800 Time of Day Data from Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.

应用诺和灵® 30R后血糖监测 第1天-第7天 日志 血糖 口服药 诺和灵30R剂量 凌晨 早餐前 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 1 17.3 24.2 12.3 8u 2 9 10.8 24.1 17.4 17.8 16u 12u 3 9.1 19.2 12.4 14.8 20u 14u 4 8.6 16.9 14.4 9.2 12.1 24u 5 8.5 14.1 8.9 13.8 6 6.4 7.2 12.2 6.2 8.7 26u 7 6.1 10.3 10.1 7.1

应用诺和灵® 30R后血糖监测 第8天-第15天 日志 血糖 诺和灵30R剂量 凌晨 早餐前 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 口服药 诺和灵30R剂量 凌晨 早餐前 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 8 7.3 8.3 5.3 8.9 6.6 7.8 6.4 28u 16u 9 6.2 8.5 7.7 5.8 6.3 5.1 10 5.6 7.4 8.0 6.7 15u 11 8.2 7.2 8.4 5.9 12 6.1 8.7 8.1 7.1 13 8.6 14 8.8 7.9 6.9 15 5.4 6.8

6个月后随访 HbA1c 7% 继续维持原治疗方案

体会与总结 该患者三种口服药治疗HbA1c仍然很高，应尽早开始胰岛素治疗 HbA1c较高，胰岛素释放-C肽释放水平较低，说明B细胞功能较差 考虑选择一天二次预混或基础-餐时胰岛素治疗 诺和灵®30R一天两次注射,通过血糖监测、剂量调整，可以更好地控制血糖，同时也便于患者接受，是口服降糖药失效、血糖水平较高患者胰岛素起始治疗的一个可选择方案。

基础-餐时胰岛素治疗方案到预混胰岛素治疗方案的转换 病例三 基础-餐时胰岛素治疗方案到预混胰岛素治疗方案的转换

病史介绍 余某某，男性，49岁， 诊断T2DM 5年，就诊前使用：达美康80mg Bid，二甲双胍0.5 Tid，拜唐平50mg Tid。 目前情况 FPG：9.5mmol/L； 2hPPG：19.4mmol/L HbA1c：10.6% 身高：168cm；体重：65kg；BMI：23.0

病例特点 T2DM，病史5年 多种口服药治疗后血糖控制仍然不理想 下一步治疗方案？ 疗效？方便性？两者兼顾？

该患者面临的一个问题： 严格控制血糖，延缓并发症的发生与发展 糖尿病相关的死亡* 21% 微血管并发症 * 37% 12% 周围血管疾病* 43% 中风** 心肌梗塞* 14% * p<0.0001 ** p=0.035 1% HbA1c Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

该患者HbA1c达标需更全面关注血糖 餐后血糖（PPG）水平是全面血糖控制的主要组成部分，良好的PPG是HbA1c达标的必要条件 随着HbA1c下降，PPG对高血糖的影响增加（对HbA1c 水平<7.3%的患者影响超过70%），表示PPG水平是获得中等到良好血糖控制的重要组成部分 Monnier L et al, 2003

患者实际治疗情况 入院治疗 停用口服降糖药 给予基础+餐时胰岛素治疗方案（诺和灵R+诺和灵N） ——更严格的血糖控制是该患者的首要目标

应用诺和灵® R+诺和灵® N后血糖监测 日志 血糖 诺和灵N 诺和灵R剂量 凌晨 早餐前 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 午餐前 1 17.3 19.2 12.3 8u 2 9 9.8 18.1 10.1 17.6 13.4 17.8 9.4 10u 12u 3 8.6 14.3 8.1 15.6 10.2 14.8 7.9 14u 12uu 4 6.9 7.1 6.8 12.1 7 5 9.1 6.6 8.7 6.2 9.3 6.3 15u 6 5.6 6.0 8.3 5.7 5.2 8.5 6.5

下一步治疗方案探讨 患者住院期间经基础-餐时胰岛素治疗方案控制血糖满意 考虑出院继续工作 患者要求减少注射次数，改为方便的治疗方案

换用诺和灵®30R剂量调整情况 日志 血糖 诺和灵30R剂量 凌晨 早餐前 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 1 28u 27u 4.0 5.1 8.1 6.1 9 6.5 8.6 7 26u 3 4.2 5.4 7.8 8.9 6.4 8.2 6 22u 4 5 8.3 4.9 9.1 8.7 6.9 25u

7个月后随访 HbA1c 6.9% 继续维持原治疗方案 注意监测午餐前、午餐后血糖

体会与总结 患者多种口服药治疗血糖仍不理想，应改用胰岛素治疗 起始胰岛素治疗方案的选择应同时考虑： 疗效、方便性/依从性、安全性 该患者较年轻（49岁），必需严格全面控制血糖以延缓并发症的发生与发展

小 结 应用2-3种口服降糖药血糖控制不好的患者，应尽快开始胰岛素治疗，尽早控制血糖达标以减少并发症的发生与发展 小 结 应用2-3种口服降糖药血糖控制不好的患者，应尽快开始胰岛素治疗，尽早控制血糖达标以减少并发症的发生与发展 胰岛素的治疗方案应根据患者的病史、血糖水平、依从性灵活选择，做到胰岛素治疗个体化

谢谢！