第五章 多基因遗传病

本章介绍 第一节 多基因遗传 第二节 多基因遗传病 高血压、糖尿病、哮喘，这些常见的疾病属于多基因遗传病。多基因遗传的性状是一种数量性状，在群体中呈正态分布。多基因遗传病的发生，不仅受遗传的影响，而且受环境的影响。在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素的共同作用决定一个个体的易患性。易患性达到一定限度，个体就会患病。由此，估计多基因遗传病的发病率，要考虑到家族中的亲属级别、患病人数、病情等多种因素。 第一节 多基因遗传 第二节 多基因遗传病

第一节 多基因遗传

本节介绍          人的身高是一种多基因遗传性状，把一个群体中的个体按个头高矮排列起来，会得到图中所示的结果。类似身高的这类多基因性状的变异、遗传机制及遗传特点等都具有不同于单基因性状遗传的特征。掌握了这些特征，才能了解多基因遗传。

人类有些遗传性状或遗传病不是单一基因作用的结果，而是由不同座位的多对基因共同决定，因而呈现数量变化的特征，其遗传方式称为多基因遗传或称为数量性状遗传。      一、质量性状和数量性状      单基因遗传性状又称质量性状，表现为有或无，相对性状之间的差异很明显，中间无过渡类型，变异是不连续的。群体中，可以把变异的个体明显地区分为2～3个群。 如垂体性侏儒患者的身高平均为130厘米，正常人的身高平均为165厘米，这分别决定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羟化酶的活性正常人为100%，苯丙酮尿患者为0%～5%，杂合携带者为45%～50%，这分别决定于基因型AA、aa和Aa。

多基因遗传性状又称数量性状，数量性状变异在群体中的分布是连续的，不同个体之间没有质的差异，只有量的不同。这种变异在群体中呈正态分布，分布曲线只有一个峰，代表群体平均值。      人的身高属于数量性状，在群体测量时，可以看到由矮到高逐渐过渡，很高很矮者居少数，大部分个体接近平均值。      质量性状的遗传基础是一对等位基因，数量性状的遗传基础是多对等位基因。

二、多基因假说       1909年，瑞典的遗传学家尼尔逊爱尔以小麦种皮颜色为实验材料，对数量性状的遗传机制，提出多因子假说加以解释。其主要论点是：      （1）数量性状遗传的基础是两对或两对以上的等位基因，每对等位基因之间无显性与隐性的区别，呈共显性；      （2）每对等位基因在数量性状形成中的作用是微小的，这些基因被称为微效基因，微效基因的作用可以累加，因而可形成一个明显的表型效应，称为累加效应；      （3）这些微效多基因也是按照盂德尔定律进行分离和自由组合；      （4）数量性状的遗传除受微效基因的作用外，还受环境因素的影响。      常见的人类多基因性状有身高、体重、肤色、智力等，某些先天性畸形、高血压、消化性溃疡、糖尿病、精神分裂症、局部缺血性心脏病等属多基因遗传病。

三、多基因遗传的特点       人类的肤色是多基因遗传性状，估计是由3～5对基因决定的。为理解方便，我们先假定肤色由两对等位基因(A-a、B-b)决定。A和B决定黑肤色，a和b决定白肤色。纯合型黑人(AABB)和纯合型白人(aabb)婚配，其子女为AaBb，肤色为中间型。若双亲均为中间型AaBb，根据分离定律和自由组合定律，他们的子女就可能出现黑肤色(AABB)、稍黑肤色(AABb或AaBB)、中间肤色(AaBb、AAbb、aaBB)、稍白肤色(Aabb、aaBb)和纯白肤色(aabb))五种不同肤色类型，其比例为1:4:6:4:1。

上例说明，两对基因决定肤色，双亲为中间类型，子女中会出现五种不同肤色等级，极端黑色和纯白色各占1/16；若是三对基因决定肤色，双亲为中间类型，子女中会有七种肤色等级，极端黑色和纯白色各占1/64；四对、五对基因以此类推。基因的对数愈多，极端类型愈少，中间类型愈多，变异呈正态分布曲线。      因此多基因遗传的特点可归纳如下：

     （1）两个极端变异(纯种)的个体杂交，子代都是中间类型，但是由于环境因素的影响，子代也会有一定的变异范围；      （2）两个中间类型的个体杂交，子代大都为中间类型，但是由于多对基因的分离和自由组合以及环境因素的影响，子代会形成更广泛的变异范围，有时出现极端类型的个体；      （3）在一个随机婚配的群体中，由于多基因遗传基础和环境因素的双重作用，变异范围更加广泛，但大多数个体都接近中间类型，极端类型的个体很少。

第二节 多基因遗传病

本节介绍      多基因遗传病较单基因病更常见，其发病基础更复杂，既受个体遗传因素和环境因素的影响，也与疾病本身的特性等有关。通过综合分析和判断，才能对发病风险作出正确估计。

多基因遗传病是指受多对基因和环境因素双重影响而引起的疾病。多基因遗传病的发病率大多超过1/1000，由于它们的遗传基础不是单基因，所以患者同胞的发病率不是1/2或1/4，大约只有1%～10%。  一、易患性与阈值      在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性。易患性的变异象一般多基因遗传性状那样，呈正态分布。       一个群体中的大部分个体的易患性都接近平均值，易患性很低和很高的个体数量都很少。一个个体的易患性高达一定水平，即达到一定界限后就要患病，这个易患性界限就叫阈值。阈值的存在就将易患性呈连续变异的群体区分为两部分，一部分是正常个体，另一部分是患病个体。

在一定的环境条件下，阈值代表患病所必需的最低的易患性基因的数量。     一个个体的易患性高低目前尚无法测量，但是一个群体的易患性平均值却可以从该群体的发病率作出估计。我们把易患性变异正态分布曲线下的总面积看作1（即100%），它代表人群中的总人数，超过阈值的那部分面积就代表患者所占的百分数，即群体发病率。      对于某种多基因病，可以通过群体发病率的高低推算出发病阈值与易患性平均值之间的距离，以此确定群体易患性平均值的高低。 群体发病率高，说明该病的发病阈值与易患性平均值距离近，则其群体易患性平均值高而阈值低；反之，群体发病率低，说明发病阈值与易患性平均值距离远，则其群体易患性平均值低而阈值高。 群体发病率、易患性平均值、阈值的关系 

二、遗传度      在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传度，通常用百分数（%）表示。一种遗传病如果完全由遗传因素决定，遗传度就是100%，这种情况是非常少见的；在遗传度高的疾病中，遗传度可达70%～80%，这表明遗传因素在决定易患性变异和发病上有重要作用，环境因素的作用较小；在遗传度低的疾病中，遗传度可为30%～40% ，这表明在决定易患性变异和发病上，环境因素有重要作用，而遗传因素的作用不明显。一些常见多基因遗传病的遗传度如下表：

一些常见多基因遗传病的群体发病率和遗传度 疾病与畸形 群体发病率（%） 患者一级亲属发病率（%） 遗传度（%） 唇裂±腭裂 0.17 4 76 腭裂 0.04 2 先天性髋关节脱位   0.1～0.2   男性先证者4 女性先证者1 70 先天性幽门狭窄  0.3   男性先证者2 女性先证者10 75 先天性畸形足 0.1 3 68 先天性巨结肠  0.02   女性先证者8 80

疾病与畸形 群体发病率（%） 患者一级亲属发病率（%） 遗传度（%） 脊柱裂 0.3 4 60 无脑儿 0.5 先天性心脏病 2.8 35 精神分裂症 0.5～1.0 10～15 80 早发型糖尿病 0.2 2～5 75 原发性高血压 4～10 15～30 62 冠心病 2.5 7 65 哮喘 1～2 12 消化性溃疡 8 37 强直性脊椎炎   0.2   男性先证者7 女性先证者2 70

三、多基因遗传病的特征 1.每种病的发病率一般高于1/1000。 2.有家族聚集倾向，但不符合单基因病的遗传方式。  三、多基因遗传病的特征 1.每种病的发病率一般高于1/1000。     2.有家族聚集倾向，但不符合单基因病的遗传方式。      3.随着亲属级别的降低，患者亲属的发病率也迅速降低，向群体发病率靠拢。      4.近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关。      5.有些多基因病的发病率有种族差异。

 四、多基因遗传病发病风险的估计     (一)遗传度、群体发病率与发病风险的关系

将遗传度、群体发病率、患者一级亲属发病率的关系制成图，可以看出，当群体发病率为1/100～1/1000时，遗传度如果是70％～80％，则患者一级亲属发病率近于群体发病率的平方根，可以用公式f=√p 求得。f代表患者一级亲属的发病率，p代表一般群体发病率。例如唇裂在我国人群中的发病率为0.17% ，其遗传度为76% ，患者一级亲属的发病率(f)＝√0.17%≈4%。如果遗传度高于或低于此范围，患者一级亲属的发病率也高于或低于群体发病率的平方根。 例如，原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传度为62％，患者一级亲属的发病率从图中可看出为16% ，如果按公式f＝√p，√0.06＝24.5％，这时该公式就不再适用。

(二)一个家庭中患病人数与发病风险的关系      一个家庭中的患病人数愈多时，再发风险愈高。例如：当一对夫妇生出了一个唇裂患儿后，第二胎再生唇裂患儿的风险上升为4% 。如果他们第二胎又生了一个患儿，第三胎再生患儿的风险就上升到10％。这种情况表明患儿的双亲虽未发病，却带有较多的易患性基因，其易患性更接近阈值。

 (三)病情严重程度与发病风险的关系      多基因遗传病患者的病情越严重，亲属中再发风险越高。例如患儿为单侧唇裂，其同胞的发病风险为2.46%；患儿为单侧唇裂+腭裂，同胞发病风险为4.2%；患儿为双侧唇裂+腭裂，同胞发病风险为5.6％。患儿的病情越严重，就表明双亲带有较多的易患性基因。

 (四)性别与发病风险的关系     某些多基因遗传病的发病率存在着性别差异，发病率低的性别患者一级亲属的发病风险高于发病率高的性别患者一级亲属的发病风险。因为在这种情况下，两种性别的发病阈值是不同的，发病率低的性别必须携带较多的易患性基因，才能达到阈值而发病。如果已经发病，表明其一定携带更多的易患性基因，其后代的发病风险将会相应增高。例如先天性幽门狭窄，人群中男性发病率为0.5%，女性发病率为0.1%,男性发病率是女性的5倍，即男性发病阈值低于女性。男性患者的儿子发病风险是5.5%，女儿的发病风险是2.4%；而女性患者儿子的发病风险为19.4%，女儿的发病风险为7.3%。