慢性粒细胞性白血病 chronic granulocytic leukemia CGL 湘雅医院血液科 赵谢兰

一、概述： 慢性粒细胞白血病，简称慢粒(CGL或CML)，是一种造血干细胞恶性增殖性疾病。进展缓慢，临床以脾大和外周血白细胞显著增多为特征， 累及细胞系可找到ph染色体或Bcr/abl融合基因。本病在临床上并不少见， 在我国仅次于急粒与急淋，发病年龄以30～40岁居多， 20岁以下少见，男性略多于女性。病程分三个过程：慢性期、加速期和急变期；大部分病例（70%以上）最后导致急变。

二.CML 发病机制:费城染色体 具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白 CML 是第一个被证实存在遗传学异常的肿瘤1 与9,22号染色体易位引起的费城染色体相关2 95%的 CML患者存在费城染色体3 CML karyotype image courtesy of John Kimball, 2004. 1. Nowell PC. Science. 1960;132:1497. 2. Rowley JD. Nature. 1973;243:290-293. 3. Sawyers CL. N Engl J Med. 1999;340:1330-1340.

BCR-ABL: Ph+CML的确切病因和关键的驱动因素 激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3 这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导通路最终导致白血病细胞的增殖 诱导细胞增殖 抑制细胞调亡 改变黏附通路 Substrate Bcr-Abl Effector P P ADP Bcr-Abl is a disregulated tyrosine kinase protein capable of both auto- and substrate phosphorylation. Highly plastic structure with both open (active) and closed (autoinhibited) stages. State is regulated both intramolecularly and by other proteins. Bcr-Abl signaling begins when adenosine triphosphate (ATP) binds to the kinase domain. This allows the binding of the substrate to be phosphorylated. Following phosphate transfer, the phosphosubstrate is competent to bind to and activate downstream effector molecules. P ATP P P P SIGNALING ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate. Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683 Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314. Hantschel O, Superti-Furga G. Regulation of the c-Abl and Bcr-Abl tyrosine kinases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5:33-44. Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate–a new oral targeted therapy. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen B, Griffin JD. Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease. Oncogene. 2002;21:3314-3333. 4

2、脾大 是突出的体征，一般病人就诊时脾常达脐上下，有的甚至达盆腔， 但也有极少数病人脾不大（<5%）。 三、临床特点 1、起病慢 早期可没有任何症状。一般早期出现的症状：往往是乏力、低热、出汗、体重↓等代谢↑的表现，或者因为巨脾而有腹胀。 2、脾大 是突出的体征，一般病人就诊时脾常达脐上下，有的甚至达盆腔， 但也有极少数病人脾不大（<5%）。 3、部份患者有胸骨中下段压痛。 4、慢性期一般约1～4年，以后逐渐进入加速期 急性变。

四、实验室检查 1、血象 ①Hb早期：Hb轻度或中度↓，随着疾病发展逐渐加重。②WBC：大多200～400×109/L，粒系占90%以上，血片中可见各阶段粒系细胞， 以中、晚、杆为主。E、B↑是慢粒特征之一 ， 原+早幼<10% 。③血小板：早期↑或正常、晚期↓。 ④血片：中性粒细胞硷性磷酸酶↓或消失。

2、骨髓检查 慢性期：增生明显活跃至极度活跃，以粒系增生为主，原始细胞和早幼粒细胞增高,原粒<10%，原＋早<15%,中、晚、杆↑,B、E↑.巨核细胞多为↑,少数情况下亦可正常。

慢粒白血病血象

慢粒白血病骨髓象

3、细胞遗传学检查 CML病人幼稚粒细胞中有一种异常的染色体称为 Ph染色体 t（9;22)(q34;q11)9号染色体长臂与22染色体长臂发生易位, 这种异常染色体也出现于幼红细胞和巨核细胞，这表明慢粒病变起源于多能造血干细胞。。

4、分子遗传学检查 采用PCR技术检测：发现9号染色体长臂上C-ab1原癌基因易位至22号长臂的断裂点集中区形成 bcr/abl融合基因，其编码的蛋白为P210，具有增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞的过度增殖，凋亡减少。 5、免疫学检查:早期阶段粒细胞表现为CD34,33或HLA-DR阳性率略高于正常,偏成熟的粒细胞标志CD15,11b阳性率明显升高。 6、血液生化检查①Vit B12浓度及Vit B12结合力均显著↑，是本病特点之一，增高的原因：是由于白血病性粒细胞产生过多的转运蛋白有关。②血清尿酸↑，尤其在治疗后更为明显。③血清乳酸脫氢酶显著↑。

五、诊断与鉴别 凡发现时间较短的巨脾，并有贫血、乏力、多汗体重减轻等症状的病人，均应考虑慢粒的可能。 1.慢粒诊断条件 ①贫血或脾大；②血WBC↑，中、晚、杆↑， 原+早<10%，E、B↑；③ BM增生↑↑，原始细胞<10%， 原+早<15%, B、E↑；④AKP↓；⑤Ph(+)和/或bcr/abl融合基因(+) ；

2、鉴别诊断 慢粒与类白血病反应 及骨髓纤维化的鉴别

慢粒与类白血病反应的鉴别 类白血病反应 白血病 原发病 一般有原发病可寻 无 贫血 一般无或轻度 慢性:早期轻度,晚期重 急性:进行性贫血 出血 一般无 慢性:晚期有 急性:常常有 淋巴结,肝脾肿大 有，巨脾，肝脏亦可大 血象 Wbc多在2-5万以下,少数可见幼稚细胞，且以成熟阶段细胞为主,细胞中有中毒颗粒及空泡. Hb及Pt无明显变化。 慢性:一般↑↑,可达20万以上，大量幼稚细胞,各阶段均可出现. 急性:原始细胞较多,Hb与血小板急性↓,慢性晚期 ↓. 骨髓象 除增生外,一般无改变或有较成熟阶段幼稚细胞增多,细胞中有中毒颗粒和空泡等改变. 增生明显及极度活跃,有大量幼稚细胞. NAP 阳性，积分明显增高 阴性，积分减低 Ph染色体 阴性 阳性

慢粒与骨髓纤维化的鉴别 骨髓纤维化 慢粒白血病 发病年龄 多见于 >40岁 <40岁 血 象 发病年龄 多见于 >40岁 <40岁 血 象 WBC↑, <30×109/L，血片可见幼红、泪滴状红细胞及少量幼粒细胞 WBC >50×109/L,有各阶段幼粒细胞。E、B↑ NAP ↑ ↓ 骨髓检查 常“干抽”，骨髓增生↓，活检有纤维组织增生 骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，各阶段粒细胞↑，E、B↑ 脾穿刺 有各阶段粒细胞、幼红细胞及巨核细胞 各阶段粒细胞浸润 X线检查 骨质密度↑ 正常 染色体 Ph(－) Ph(＋)

六、慢粒急变 慢粒整个病程分为三期，慢性期、加速期、急变期。急变是慢粒的晚期阶段， 细胞分化越来越差， 原来有效的药物已无效（如马利兰、羟基脲）， 这种情况的发生是在慢粒诊断成立后1～4年可发生，但有的可长达10余年。

急 变 的 特 点 未达以上条件为加速期。治疗按急白治疗原则。 ①原因不明高热，对各种抗菌素治疗无效； ②进行性贫血和出血较重； ③骨关节痛明显； ④原来缩小的脾脏突然迅速的进行性肿大； ⑤外周血原+早>30%，BM原+早>50%，BM原粒或原淋+幼淋或原单+幼单>20%， 慢粒是一种多能干细胞疾病，因此急变可有急粒变、急淋变、急单变等； ⑥可出现Ph染色体以外的异常染色体； ⑦髓外原始细胞浸润现象。 未达以上条件为加速期。治疗按急白治疗原则。

七、慢性期治疗 1、化疗：①马利兰是一种烷化剂,1953年开始应用（过去作为首选药物），有一定的效果，并未延长生存期，且副作用大：骨髓抑制较重、皮肤色素沉着、肺纤维化等，此外还有促使急变的可能。

②羟基脲 是一种细胞周期特异性抑制DNA合成的药物，作用快、维持时间短。用药3g/日，WBC降至20×109/L，剂量减为1 ②羟基脲 是一种细胞周期特异性抑制DNA合成的药物，作用快、维持时间短。用药3g/日，WBC降至20×109/L，剂量减为1.5g/日→降至10×109/L ，0.5 Bid → WBC 降至5×109/L， 0.5维持/日。 以往将此药作为第二线药物，马利兰与 Hu 进行对比观察，发现Hu5年生存率比马利兰高，副作用较马利兰少，后来代替了马利兰。

③ 小剂量Ara-C 15～30mg,ivgtt,Qd，可使病情控制发展，使PH(+)细胞减少。 ④ 联合化疗（ HA 或 COAP） 化疗时宜用别嘌呤醇防止尿酸性肾病，并适当补碱，待WBC下降后停用。

2、格列卫(伊马替尼) 目前已成为慢粒的主要治疗方法，它是通过靶向治疗的机制，能特异行阻断ATP在ABL激酶上的结合位点，使洛氨酸不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。

伊马替尼的作用机制 伊马替尼与ATP竞争性结合ABL上的位点 阻止底物磷酸化和信号传导 缺乏信号传导后使肿瘤细胞不能增殖而凋亡 Bcr-Abl P ATP At the molecular level, imatinib mesylate targets a specific part of the tyrosine kinase region of Bcr-Abl. Imatinib mesylate is an ATP-mimetic agent that binds Bcr-Abl with greater affinity than ATP at its ATP-binding site. The tyrosine kinase activity of Bcr-Abl is dependent on its ATPase activity. Bcr-Abl–bound imatinib mesylate prevents ATP binding and hydrolysis and hence the tyrosine kinase action of Bcr-Abl. This blocks the downstream substrate of Bcr-Abl, which is dependent on phosphorylation for activation. This in turn blocks downstream signal transduction pathways activated by Bcr-Abl. Imatinib mesylate SIGNALING Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate–a new oral targeted therapy. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen B, Griffin JD. Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease. Oncogene. 2002;21:3314-3333. 22

疗效评估方法 细胞遗传学反应 CCyR：未检测到Ph+细胞 部分CyR（PCyR）：Ph+细胞>0%-35% 主要分子学反应 (MMR)：根据国际标准BCR-ABL/对照基因 比率≤0.1%（BCR-ABL转录本减少3-log） Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.

NCCN 2010 主要治疗 Ph- 且bcr/abl- 病史/体检 评价其他疾病 成人慢性髓系白血病慢性期 血常规 非CML 骨髓穿刺 　+活检 形态学 　原始细胞% 　嗜碱细胞% 细胞遗传学 　FISH, PCR Ph- 且bcr/abl- 评价其他疾病 非CML 成人慢性髓系白血病慢性期 主要治疗 伊马替尼 400mg 　(1类推荐)或更高剂量*po,qd 外周血/骨FISH±QPCR Ph+或 BCR/ABL+ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology CML V2 2010. http://www.nccn.org

3、造血干细胞移植: 异基因造血干细胞移植是治疗慢粒白血病的有效方法，也是唯一根治的方法，<40岁的患者，如有HLA全相合的供者，有一定的经济条件，经一般方法治疗达到缓解应尽早进行移植。 疗效：决定于很多因素:如疾病的控制情况,供者来源等,胞兄弟姐妹供者,成功率相对较高,非血缘供者成功率少低.

治疗推荐 2009欧洲白血病专家组推荐 疾病类型 推荐 慢性期 一线 所有患者 伊马替尼(格列卫) 400mg /d 二线 伊马替尼不耐受 伊马替尼疗效不佳 伊马替尼治疗失败 尼洛替尼(达希纳)或达沙替尼 继续接受相同剂量伊马替尼治疗；或尝试高剂量伊马替尼治疗、尼洛替尼或达沙替尼 尼洛替尼或达沙替尼；进展至AP/BC或出现T315I突变的患者可进行alloHSCT 三线 尼洛替尼或达沙替尼疗效不佳 尼洛替尼或达沙替尼治疗失败 继续尼洛替尼或达沙替尼治疗；存在警告特征的患者（例如之前对伊马替尼出现血液学耐药，突变）以及EBMT风险评分≤ 2的患者可选择alloHSCT 加速期 未接受TKI治疗的患者 alloHSCT，存在对伊马替尼敏感性较差的突变的情况下，移植前接受伊马替尼600或800mg、尼洛替尼或达沙替尼治疗 既往接受伊马替尼治疗的患者 alloHSCT，移植前接受尼洛替尼或达沙替尼治疗

4、白细胞清除术。 5、α-干扰素，对慢粒有效，能抑制ph(+)细 胞使之转为（-）。 6、脾切除：80年代曾试用，后经观察并无延 长生存，现多不用。 7、放疗：脾区照射。 8、中医中药：只能配合治疗。

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