复发卵巢上皮癌的治疗 中国医学科学院肿瘤医院 妇瘤科 吴令英

复发卵巢上皮癌 一线顺铂联合化疗的有效率高达70-80％， 即使达到CR，仍有50-70％复发 复发卵巢上皮癌的治疗

Epithelial Ovarian Cancer (EOC) A typical ‘outcome’ of 100 patients Early stage (I-II) Advanced stage (III-IV) 25 75 Relapse / Progression Clinical complete response Clinical partial response, Stable disease, Progression 8 40 35 Pathologic complete response Pathologic partial response 16 24 Relapse 2nd–3rd line therapy 8 73 FIGO annual report on treatments of gynecological cancers Editor: Pecorelli S. Intern J Gynecol & Obstet, Nov 2003 supplement

复发卵巢癌的概念及分组 概念 指征 复发分组 肿瘤在治疗后出现复发转移 [包括在一线化疗中肿瘤未控或进展即难治性卵巢癌] 临床或影像学发现肿瘤 出现相关症状 卵巢上皮癌肿瘤标志物如CA125水平持续升高 复发分组 铂类耐药：无化疗间隔（TFI）<6个月[包括难治性卵巢癌]复发者 铂类敏感：无化疗间隔（TFI）≥6个月复发者

二线化疗的治疗目标 前提 目标 难治 减轻症状 (<6月) 敏感(部分?) 疾病进展时间 (>6,<12月) 总生存期? 前提 目标 难治 减轻症状 (<6月) 敏感(部分?) 疾病进展时间 (>6,<12月) 总生存期? 敏感 总生存期 (>12月) 治愈?

复发卵巢上皮癌的治疗 目的 缓解症状、减少痛苦、 改善生存质量、延长生存时间 手段 主要是手术和化疗， 其他: 放疗及靶向治疗

二次或多次减瘤术 指征: 仍存争议 肿瘤可能完全切除 孤立灶，最好<2个灶 无腹水 肿瘤不固定、不累重要脏器及大血管、神经等 前次手术肿瘤被完全切除 一般状态好，能耐受手术 TFI >6-12个月 [TFI>2年者，>50%肿瘤化疗敏感，与Ⅲ-Ⅳ期非理想减瘤术后化疗疗效相近]

手术不易切净的复发肿瘤，特别是耐药肿瘤，术后很快复发，不能达到延长生存的目的 二次或多次减瘤术 复发癌手术时肿瘤的完全切除与病人生存期的延长有关 2005年ASCO年会上AGO-OVAR组的研究结果 中位生存期：无残存肿瘤者 45.2个月 有残存肿瘤者 19.7个月 手术不易切净的复发肿瘤，特别是耐药肿瘤，术后很快复发，不能达到延长生存的目的

复发卵巢癌的化疗 制定化疗方案的要点 根据前次化疗的敏感性、无化疗间隔的长短 根据前次化疗的近远期毒性，评估病人对药物毒性承受能力 病人的一般状态与主要脏器的功能 医生与病人应坦诚交流，医生既要抱积极的态度，也应尊重病人的意愿 姑息治疗和改善患者生活质量是选择化疗药物时最重要的考虑因素

复发性卵巢癌单药化疗的反应率 药物 反应率 毒性 楷莱 17-26% 手足综合征, 粘膜炎 紫杉醇 7-20% 骨髓抑制, 周围神经病变 卡铂 10-31% 骨髓抑制 吉西他滨 13-22% 拓泊替康 13-33% *包括铂类敏感和难治的患者

综合分析近年有关对铂类敏感复发卵巢癌的单药治疗和联合化疗Ⅱ-Ⅲ期临床研究结果 铂类敏感复发卵巢癌的化疗 单药化疗？联合化疗？ 综合分析近年有关对铂类敏感复发卵巢癌的单药治疗和联合化疗Ⅱ-Ⅲ期临床研究结果 单药化疗 联合化疗 RR 20-41％ 57-90％ PFS（月） 5.4-9.6 9-18 OS （月） 16.5-25 10-28 联合化疗较单药治疗可能产生更高的有效率，延长无进展生存期

铂类敏感复发卵巢癌的化疗 铂类敏感复发卵巢癌联合化疗的II期临床试验 作者 TFI 方案 病例数 RR % 中位PFS (月) 中位OS (月) GOG1323 - CBP/Pacl 163 66 14 26 Guastalla >12 20 70 Gronlund 16 43 84 10 13 Culine TPT/Pacl 21 57 Bolis 6-12 7 12 Du Bois Gem/CBP 62 18+

铂类敏感复发卵巢癌的化疗 FIGO（2006年）临床指南 紫杉醇/卡铂作为铂类敏感复发卵巢癌的化疗选择，如果因病人神经毒性反应问题可用质脂体阿霉素或吉西他滨替代紫杉醇。 影响疗效的重要因素：无化疗间隔（TFI） TFI越长二线化疗的疗效越好，TFI>2年，疗效基本达到晚期癌非理想减瘤术后的水平。

无铂间期越长，再次铂类治疗反应率越高 反 应 率 5 - 12 In 1990, Gore and colleague’s published their data on 44 ovarian cancer patients that had originally had a complete or partial remission with cisplatin or carboplatin. Each of these patients were subsequently rechallenged on the same or alternative platinum and experienced the response rates seen here based on their platinum-free interval. As you can see, the longer the platinum-free interval, the higher the subsequent response to platinum reintroduction. In substantiation of these results, Markman and colleague’s at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, published their findings on 82 ovarian cancer patients that had received cisplatin as a first-line agent and were reintroduced to cisplatin or carboplatin as a salvage agent. Response rates are presented here based on the corresponding platinum-free interval. As with the Gore study, the longer the platinum-free interval, the higher the subsequent response to platinum reintroduction. Patients who remain free of disease for more than 2 years after primary therapy have the greatest likelihood of benefit from platinum re-treatment and would most likely be re-treated with a combination of platinum and paclitaxel, as in de novo disease. Gore et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211. Markman et al. J Clin Oncol. 1991;9:389-93.

全面权衡药物的疗效和毒性、患者的耐受性，特别要关注患者的生存质量等，做出较为合理的选择 铂类耐药复发卵巢癌的化疗 选择未用过的，特别是作用机制不同的单药或联合化疗作为挽救治疗 鼓励患者进入临床研究 非铂类药物如质脂体阿霉素、多西紫杉醇、足叶乙甙及拓扑替康等有效率介于10%～15% 全面权衡药物的疗效和毒性、患者的耐受性，特别要关注患者的生存质量等，做出较为合理的选择

Chemotherapy in Recurrent Ovarian Cancer Platinum-resistant Topotecan (<10% RR) Doxil (12%) Gemcitabine (19%) Oral Etoposide (27%) Weekly Paclitaxel (32-47%)

铂类耐药复发卵巢癌的联合化疗 方案 剂量及用法 Doxil/Gem Doxil 25mg/m2，iv，d1； Gem 600mg/m2，iv，d1,8，q3w IFO/Taxol IFO 1.2g/m2，iv，d1-3； Taxol 175mg/m2， iv，d1，q3w IFO/L-OHP IFO 1.2g/m2，iv，d1-3； L-OHP 130 mg/m2，iv，d1，q3w Gem/L-OHP Gem 800mg/m2，iv，d1,8； L-OHP 130 mg/m2，iv，d1，q3w CBP/Vp16 CBP100mg，iv，d1-5； Vp16 100mg，iv，d1-5，q4w IFO/Vp16 IFO 1.2g/m2，iv，d1-4； Vp16 100mg，iv，d1-4，q4w IFO/Doxil IFO 1.2g/m2，iv，d1-4； Doxil 25mg/m2，iv，d1，q3w TPT/Taxol TPT0.7-1.0mg/m2iv，d1-5； Taxol l35mg/m2，iv，d1，q4w

复发卵巢癌的化疗 仍存争议的问题：早期单纯CA125水平上升的治疗时机 依据：使患者过早遭受化疗之苦、骨髓储备下降，诱导肿瘤耐药，到出现肿瘤 时既无有效化疗方案，患者也不能耐受足量化疗 观点2：CA125开始升高时早期治疗可延长生存期 依据：2001年Komai等报道60例单纯CA125升高(35u/ml)的治疗结果 病例数 治疗时机 中位生存期 A组 24 CA125开始升高时 24个月 B组 36 直到临床或影像学发现肿瘤或出现症状时 14个月 多数学者认为在早期CA125迅速攀升时，应及时治疗； 如果CA125缓慢爬升，可用三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗或严密观察； CA125上升达200-400 u/ml予以治疗。

到目前为止，FDA尚无批准治疗卵巢癌的靶向药物 靶向治疗 靶向治疗是近年来肿瘤内科治疗中发展迅速的领域，在胃肠间质瘤、乳腺癌、肺癌、大肠癌等的治疗取得了良好疗效。 在复发卵巢癌中靶向药物也进行了小规模的临床试验。结果也显示对复发卵巢癌有一定的疗效。 到目前为止，FDA尚无批准治疗卵巢癌的靶向药物

卵巢癌的靶向治疗 与化疗联合用于术后一线治疗： 没有显著延缓复发时间 用于复发或难治的卵巢癌： 虽然多数没有取得十分显著的疗效，但部分药物还是显示了较好的缓解率 吉非替尼（依瑞沙）和贝乏单抗（Avastin）

靶向治疗的特点 部分药物与化疗联合有助于进一步提高疗效 单药应用时主要的获益表现是病情稳定、肿瘤没 有进展，而不是获得缓解、肿瘤缩小或消失 治疗费用昂贵 将来联合患者肿瘤中治疗靶点的基因或蛋白水平 的变化来分析疗效和指导用药，以便为筛选治疗 对象和预测疗效提供依据，也为实现肿瘤治疗的 个体化奠定基础

病例1 ※※，689238，女，58岁 诊断：双卵巢中低分化浆乳癌Ⅲc 初次手术：2002-12-20 手术所见：腹水100 ml ，大网膜种植0.5-5cm，肠、肠系膜表面散在结节0.2-2cm；左卵巢 18×16×14cm 右卵巢（-），子宫（-）；左髂总淋巴结直径约2cm 全子宫+双附件+大网膜+阑尾切除+盆腔淋巴结活检 残存肿瘤：＞2cm，位于盆底、乙状结肠边缘 病理结果：双卵巢中低分化浆乳癌累及大网膜、肠系膜、阑尾、直肠窝，淋巴结转移性癌（1/1） 术后化疗：PDD 100mg IP *1程；TP*1程，TC*6程，末次化疗2003-8。

铂类敏感复发；治疗：TC*5，末次化疗时间：2005-4。 病例1-复发情况 初次复发： 2004-12，CA125：30u/ml， PET示脊柱左下方（相当于左肾下级水平)淋巴结转移1.2cm。 铂类敏感复发；治疗：TC*5，末次化疗时间：2005-4。 第2次复发：2006年3月查CA125：39.6u/ml，口服TAM+甲地孕酮及中药治疗 2006年6月CA125：74u/ml，06年8月CA125 ：73u/ml， 2006年10月CA125：345u/ml，PET-CT示腹主动脉旁淋巴结肿大伴代 谢增高，考虑腹主动脉旁淋巴结转移，与前比较有增大（2.6x2cm） 治疗： TC*6，末次化疗时间：2007-3。 第3次复发： 2007-10-9 CA125：400 u/ml，B超：腹主动脉左旁可探及肿大 淋巴结，直径约2.8cm。

Ovarian Cancer: Interventions Prevention Screening Environmental, Reproductive, and Genetic Risk Factors Early-Stage Disease (15%) Cytoreductive Surgery Adjuvant Therapy Monitoring Recurrence (30%) Advanced-Stage Disease (85%) Cytoreductive Surgery Primary Chemotherapy Maintenance Recurrence (80%) Monitoring Refractory (TFI 0-3 m) Resistant (TFI <6 m) Sensitive (TFI 6-12 m) Sensitive (TFI >12 m) Chemotherapy (+/- Platinum) Chemotherapy (+ Platinum) Chemotherapy (Non-Platinum)

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复发性卵巢上皮癌的化疗 顺铂耐药--化疗方案: 健择/脂质体阿霉素 泰素蒂/草酸铂; 泰素蒂/开普拓, 诺维本和泰素蒂 IFO+草酸铂等

高血压、高血糖、蛋白尿、肠穿孔、出血、伤口不愈 58人评价RR36%（CR4、PR17）SD40% ：单药RR83%，联合RR74% 复发卵巢上皮癌靶向治疗的II期临床研究 作者 药物 靶点 病人 方案 疗效 主要毒性 Burger（GOG） Bavacizumab VEGFR 62人ROC 15mg/Kg q3W CR 3（4.8%） PR 8 （12.8%） SD 24 （54.8%） 高血压、高血糖、蛋白尿、肠穿孔、出血、伤口不愈 Garcia 29人ROC、PPC 10mg/Kg 1/W X 3 后1/2W CTX 500mg/d CR 0 PR 6（21%） SD 17 （59%） 高血压、高血糖、肠梗阻、1人肠穿孔 Cannistra 耐药EOC 44 人 15mg/Kg d1 ，8，15 CR 7（16%） PR 7（16%） 11%肠穿孔，中止 Fribeg 13耐药EOC 10mg/Kg Elotinib 150mg qd PR 1 （.8%） SD 8 （67%） 肠穿孔2例、高血压 Wright 62 人 12人单药15mg/Kg q3W至肿瘤进展 50人联合细胞毒药 58人评价RR36%（CR4、PR17）SD40% ：单药RR83%，联合RR74% 7%肠穿孔2例、7%高血压 EOC中VEGFR表达53-97%

复发卵巢上皮癌靶向治疗的II期临床研究[续] 作者 药物 靶点 病人 方案 疗效 主要毒性 Bookman（GOG） Herceptin 赫赛汀Trastuzumab曲妥珠 HER2 单抗 复发耐药 95人， 4mg/Kg /W iv 后2mg/Kg /W iv CR 1 PR 2 RR7.3% 心脏毒性，皮疹，痤疮 Gnastalia( GINECO) 321人仅 7人入组HER++↑ 9mg/Kg /W iv 后6mg/Kg /W iv + PC方案 CR 3人 SD 5人 Makhia Perruzumab 帕妥珠 耐药OC 、TC、PP 130 人 单药① 840 mg开始后420 mg iv q3W②联合GEM 800 iv 1.8 q3W X 2 GEM单药 4个月生存 联合 49% GEM 34% 腹泻，联合组毒性↑，1例死亡 EOC 中HER1 过度表达，报道11-30%（美国FDA批准治疗高表达乳腺癌）

复发卵巢上皮癌靶向治疗的II期临床研究[续] 作者 药物 靶点 病人 方案 疗效 主要毒性 Pautier Iressa 易瑞沙 EGFR-TK 复发EOC、TC、PPC 62人 500mg qd 至肿瘤进展 + PC/PP q3W 6-8 耐药26人，RR5人（19.2%）SD13人（50%）MTFI 6月，OS 16.6月；敏感42人， RR26人（ 61.9% ）SD8人（19.0%）MTFI 9月，OS 25.3月 皮疹，痤疮，腹泻 1%间质肺炎 复发EOC、 1、500mg qd + PC 2、 500 mg qd + L-OHP/NVB 1、耐药 25%，敏感71%； 2、耐药 26%，敏感90% 皮疹，痤疮， Wagner（AGO-OVAK2.6） 复发EOC 56人 500mg qd + TAM RR 0 无效 Finklar Tarceva 厄洛替尼 耐药复发EOC 34人 150mg /d1 PR 2人（6%） SD 14人（44%） EOC 中EGFR表达35-70%