中医药在慢性稳定型冠心病 长期治疗中的价值 复旦大学附属华山医院 范维琥

主要内容 慢性稳定型冠心病长期治疗的重要目的:预防急性冠心病事件 西药在慢性稳定型冠心病长期治疗中的使用现状 中医药在慢性稳定型冠心病长期治疗的价值

急性冠脉事件(MI/SCD)的病因 主要：冠状动脉粥样硬化 少数 冠脉夹层 动脉炎 心肌桥 冠脉血栓栓塞 冠脉痉挛（没有明显的冠脉病变） Davies MJ. Heart 2000;83:361–366.

从疾病进程看慢性稳定型冠心病长期治疗的重点 动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病 斑块破裂 巨噬细胞 黏附分子 氧化的 LDL-C 单核细胞 LDL-C 泡沫细胞 CRP 平滑肌细胞 现在的模型认为动脉粥样硬化性疾病是一种系统性、进展性疾病。在系列一中，我们从CRP出发，探讨了炎症与动脉粥样硬化的关系。今天我们将把目光对准内皮功能，集中探讨内皮功能与动脉粥样硬化的关系。 斑块不稳定 和血栓形成 氧化 炎症 内皮功能受损 Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 4 4 4

从病理机制看临床冠心病患者类型 慢性稳定型CHD 门诊长期治疗 慢性稳定型CHD 门诊长期治疗 ACS 病房 围手术期 稳定型 心绞痛 AS进展期 斑块形成 斑块破裂 破裂斑块修复 稳定型 心绞痛 ACS 猝死 ACS后 PCI/CABG术后 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372

需门诊长期治疗的慢性稳定型冠心病 稳定型心绞痛 无症状冠心病（包括陈旧性心梗） 心律失常 心力衰竭

慢性稳定性冠心病长期治疗的重要意义： 改善症状和生活质量 减慢冠心病发展 减少冠心病事件 慢性稳定性冠心病长期治疗的重要意义： 改善症状和生活质量 减慢冠心病发展 减少冠心病事件 均为冠状动脉粥样 硬化性心脏病 门诊 病房 PC I围 术 期 慢性CHD 阶段表现为炎症的 急性与慢性状态 × ACS 大部分时间在 门诊管理

斑块破裂 斑块糜烂 钙化小结 急性冠脉事件相关的斑块形态 Armin Arbab-Zadeh, et al. Circulation. 2012;125:1147-1156

急性冠脉事件的易患因素(1) 冠脉斑块的特点：斑块负荷、导致管腔狭窄的程度、部位、构成、生物学特点、构型和重构、内皮功能损害 冠脉血流动力学：血粘度↑、切变应力、冠脉血流↓/CO ↓、血管张力和反应性、动脉高血压 内在止血因素：血小板功能/体积、昼夜节律、V Leiden 因子缺乏、抗磷脂综合征 Armin Arbab-Zadeh, et al. Circulation. 2012;125:1147-1156

急性冠脉事件的易患因素(2) 代谢和炎症：糖尿病、肥胖、脂质代谢紊乱、结缔组织病、感染、肾病 神经内分泌失衡：应激、儿茶酚胺增多、忧郁症、劳累、植物神经功能紊乱、内分泌失衡 环境因素和药物：吸烟、污染、天气、药物、饮食、缺少活动 Armin Arbab-Zadeh, et al. Circulation. 2012;125:1147-1156

主要内容 慢性稳定型冠心病长期治疗的重要目的：预防急性冠心病事件 西药在慢性稳定型冠心病长期治疗中的使用现状 中医药对慢性稳定型冠心病长期治疗的价值

慢性稳定型冠心病药物分类 改善预后 阿司匹林/氯吡格雷 β受体阻滞剂 调脂治疗 血管紧张素转换酶抑制剂 中药

中国内地慢性稳定性心绞痛药物 治疗现状的第二次调查 1809可分析病例中:1499例(82.9%)仍有劳力性心绞痛发作,其中轻、中度心绞痛占79.6% 91.3%应用阿司匹林,37.4%应用氯吡格雷 64.6%应用β受体阻滞剂 50.3%应用ACEI,20.1%应用ARB 65.3%应用他汀类调脂药 结论：大体遵循了指南,但与优化治疗相比有一定差距,β阻滞剂和他汀类药物的应用明显不足。 中华心血管病杂志 2010: 38（12） 14

阿司匹林：心血管事件二级预防研究 ATC荟萃分析 Ⅰ类，证据水平A 抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的 随机临床试验协作荟萃分析 Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients 抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的 随机临床试验协作荟萃分析 下面介绍阿司匹林在二级预防领域的应用。 ATC荟萃分析的全称为：抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析。 Ⅰ类，证据水平A Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86 15

应用阿司匹林的要点 注意禁忌症 替代 对阿司匹林过敏者 胃肠道出血者 即将手术尤其是创伤大的手术者。 对阿司匹林抵抗者。 氯吡格雷：植入支架后或阿司匹林禁忌 也可以服用华法林 使用华法林的患者要定期复查血浆INR，并根据测得值调整药物剂量。保持INR值在2.0～3.0之间（以延长凝血酶原时间INR（WHO提倡的国际正常比）值2－3倍为宜。prothrombin time, PT ），既能保持最佳的抗凝效果，又不至于可能引起出血的并发症 16

血管保护的治疗现状 相对与抗血小板治疗，血管保护目前是冠心病治疗中薄弱的一环。 阿司匹林 他汀，ACEI

他汀抗动脉粥样硬化和血管保护作用 LDL-C 和 TG 稳定/逆转斑块 HDL-C 损伤开始后的修复 炎症/免疫激活  脂质核心  氧化反应  炎症反应  泡沫细胞形成 恢复内皮功能  NO 产生  抗氧化作用  补体损伤 损伤开始后的修复 炎症/免疫激活 抑制免疫反应  C-反应蛋白  炎性细胞因子 1.Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. 2.Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. 3.Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. 4.Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392. 5.Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110:1406-1412. 6.Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. 7.osenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180.

FDA is advising consumers and health care professionals that:  Routine monitoring of liver enzymes in the blood, once considered standard procedure for statin users, is no longer needed. Such monitoring has not been found to be effective in predicting or preventing the rare occurrences of serious liver injury associated with statin use. Cognitive (brain-related) impairment, such as memory loss, forgetfulness and confusion, has been reported by some statin users. People being treated with statins may have an increased risk of raised blood sugar levels and the development of Type 2 diabetes. Some medications interact with lovastatin (brand names include Mevacor) and can increase the risk of muscle damage.

TNT研究的安全性结果 高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加 肝转氨酶升高 不良事件 停药 9% 8.1% p<0.001 7.2% p<0.001 5.8% 6% 5.3% p<0.001 TNT研究的安全性结果中，高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。 治疗相关的不良事件在阿拓伐他汀80mg组为8.1％，10mg组为5.8％(P < .001)。治疗相关肌痛发生率在2组间无显著区别。总计超过10000例的纳入研究人群中，共报告了5例非药物相关性横纹肌溶解症（10mg组3例，80mg组2例）。肝酶升高比例(AST/ALT) 80mg组较10mg组显著增高(1.2％ vs 0.2％, P < .001)，但2组升高比例均较预计值低。停药患者两组分别为7.2％和5.3％ 3% 1.2% 0.2% 0% 肝转氨酶升高 不良事件 停药 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 20

他汀类药物依从性 The Forgotten Cardiac Risk Factor: Noncompliance With Lipid-Lowering Therapy

主要内容 慢性稳定型冠心病长期治疗的重要目的；预防急性冠心病事件 西药在慢性稳定型冠心病长期治疗中的使用现状 中医药在慢性稳定型冠心病长期治疗中的价值

慢性稳定型冠心病药物分类 改善预后 阿司匹林/氯吡格雷 β受体阻滞剂 调脂治疗 血管紧张素转换酶抑制剂 中药

麝香保心丸改善长期预后临床价值 长期服用减少危险事件 心肌梗死恢复期治疗 心肌灌流的改善

减少危险事件 200名冠心病稳定性心绞痛患者，随机、非盲对照临床试验 麝香保心丸组（常规冠心病药物治疗的基础上加用麝香保心丸2丸/次，3次/日，至少6月）和对照组（常规冠心病药物治疗） 中位随访时间为2.25年（范围0.6～2.75年） 长期服用麝香保心丸（至少6月）可明显减少心绞痛及部分其他临床事件的发生，减少硝酸酯类药物的使用量。 朱慧 罗心平 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志 2010，8 25

长期服用减少危险事件 两组心绞痛事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线 50 25 0 事件发生率（%） 0 6 9 18 21 50 25 0 两组心绞痛事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线 P=0.02 P=0.01 事件发生率（%） P=0.049 对照组 麝香保心丸组 0 6 9 18 21 所有患者中，共28例因为心绞痛住院治疗。至随访终止，对照组发生心绞痛事件的患者数明显多于麝香保心丸组的相应人数，且已达到统计学显著差异标准（P<0.05），见图3。 时间（月） 朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5）

两组总临床事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线 长期服用减少危险事件 总临床事件：心梗、心绞痛住院或急诊、卒中、心衰、心血管原因住院或急诊 75 50 25 0 两组总临床事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线 事件发生率（%） P=0.03 对照组 P=0.17 麝香保心丸组 0 6 12 15 18 21 时间（月） 中位随访时间为2.25年，共有56例发生各类临床事件（麝香保心丸组23例，对照组33例）。随访12个月及18个月时，对照组总临床事件累计发生率明显高于麝香保心丸组（ P<0.05，见图1 ） 朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5） 朱慧 罗心平 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志 待发表

曾群英，王礼春等。急性冠脉综合征早期应用麝香保心丸临床疗效及安全性研究，《中西医结合心脑血管病杂志》2003,4 减少远期心血管事件 麝香保心丸6个月以上治疗后，减少复发性心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、需作血运重建、住院、死亡等事件 多项临床研究显示：经过麝香保心丸一段时间的治疗，心肌缺血得到根本的改善，并可见心血管危险事件（心绞痛再发、心肌梗死、需要住院、需要作冠脉搭桥或介入治疗、死亡等）发生率下降。 1，左，经过麝香保心丸的治疗，运动耐量试验（运动平板试验）显示：心肌对缺氧的耐受提高（心电图ST段压低说明心肌有缺血发生，缺血状况解除后ST段会回复正常） 2，中，治疗26周后（治疗时间较长），病人心肌缺血总负荷显著下降（心肌缺血总负荷是根据心电图、临床症状等作出的综合评价指数） 3，右，治疗6个月以上，心血管危险事件发生率下降 麝香保心丸长期治疗所获得的益处，是多种药理作用综合的结果，包括保护血管、保护心肌和促进治疗性血管新生等 曾群英，王礼春等。急性冠脉综合征早期应用麝香保心丸临床疗效及安全性研究，《中西医结合心脑血管病杂志》2003,4

麝香保心丸改善长期预后机理研究 血管保护作用-远期预后的改善 血管新生-促进自身修复代偿 对心梗进程的影响-系统生物学评价

远期预后改善与血管保护作用

麝香保心丸多途径的血管保护 对粘附因子的作用-早期保护 血管内皮的保护作用 对血管壁炎症的抑制 芳香温通---“脉”

对粘附因子的作用-早期保护 LOX-1实时定量PCR 分析 观察指标： 血脂代谢 免疫组织： LOX-1 PCR：LOX-1基因表达

毛玉山等，麝香保心丸对2型糖尿病合并心绞痛患者血管内皮功能的影响，中国中西医结合杂志 2004；24：1077－1079 保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化 麝香保心丸能提高内源性一氧化氮合酶(eNOS)基因的表达，增强血管一氧化氮合酶(NOS)活力，以及抗炎、减少脂质浸润等途径保护血管内皮 临床可见长期治疗后血管内皮功能改善，动脉粥样硬化程度减轻 ——与缓释单硝酸异山梨酯（DRIM）比较 反应性充血肱动脉内径明显增加 内膜－中膜厚度，缓释单硝酸异山梨酯（DRIM） 33 毛玉山等，麝香保心丸对2型糖尿病合并心绞痛患者血管内皮功能的影响，中国中西医结合杂志 2004；24：1077－1079

贾连旺等，麝香保心丸对劲动脉粥样硬化的治疗作用，中成药 2004；26（suppl）：36－39 保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化 麝香保心丸组颈动脉IMT显著变薄（P<0.05） 62例颈动脉粥样硬化病人连续服药一年 麝香保心丸组32例 2# tid 阿斯匹林组30例 19名健康人对照 血脂 高频超声、彩色多普勒超声观察劲动脉内膜－中膜厚度（IMT） 34 贾连旺等，麝香保心丸对劲动脉粥样硬化的治疗作用，中成药 2004；26（suppl）：36－39

冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药 2004；26（suppl）：23－26 抑制炎症，稳定斑块 抑制斑块的炎症、减少斑块内的血管新生可增强斑块的稳定性 麝香保心丸能有效抑制MMPs的分泌和表达，减少斑块内的血管新生，从而稳定斑块，减少危险事件的发生 治疗后巨噬细胞金属蛋白酶（MMPs）的变化 抑制粥样硬化斑块内血管新生 斑块内的炎性介质和血管新生可以导致斑块不稳定，麝香保心丸可以起到抑制作用。 （左下图注解）：40例不稳定性心绞痛患者联合运用HMP和常规治疗20周检测血清MMPs，并以单用常规治疗为自身对照，年龄相仿的健康人为正常对照。 结果：与正常人比，不稳定性心绞痛患者血清MMPs明显增高。治疗后，与常规治疗组比，HMP能显著降低血清MMPs水平 （右下图注解）：动脉粥样硬化家兔斑块内的血管内皮细胞抗体CD34和血管内皮生长因子（VEGF）可以反应斑块内血管新生的情况，通过麝香保心丸的治疗，两种因子减少，说明斑块内血管新生受到了抑制。 免疫组织化学染色面积(％，X ±s) CD34 VEGF 35 冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药 2004；26（suppl）：23－26

更适合与阿司匹林合用 “血”、“脉”两条途径治疗冠心病； 避免抗凝作用叠加； 避免胃肠道不良反应叠加； 冠状动脉性心脏病，尤其适合老年、合并高血压或高血脂患者，或他汀类依从不良者。2粒 tid

谢谢大家