慢性淋巴细胞性白血病 （CLL） 中南大学湘雅医院 赵谢兰

概述 慢性淋巴细胞白血病简称慢淋（CLL）：是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。 CLL是西方国家最常见的白血病类型，可占全部白血病例的1/3.亚洲国家发生率较低，我国CLL约占白血病总数的3%以下。90%以上的CLL发病年龄在50岁以上，男性发病率高于女性，男:女=2:1。

概述 该病异质性强， 有的终生无需治疗； 有的需立即治疗； 有的缓慢进展而最终 需要治疗。 准确判断预后 是决定是否 治疗和选择合适治疗的前提。

病因 CLL病因不详，目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关： 遗传因素（种族和家庭性）及性别。  1、 遗传因素： CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。  2、 染色体异常 50%的CLL患者具有染色体异常，常累及12或4号染色体，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、+18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因（如14号染色体的重链基因）或癌基因

临床表现 1、患者多系老年，90%>50岁，男性多于女性。 2、起病缓慢，早期往往无自觉症状。 3、淋巴结肿大常首先引起患者注意。 4、有症状时可表现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等。 5、常见体征有淋巴结和脾肿大，肝轻度肿大。 6、肿大的淋巴结压迫引起的相应症状。 7、晚期病人可出现贫血，血小板减少、皮肤粘膜紫癜。 8、免疫功能减退引起的感染。 9、少部分患者并发AIHA、ITP。

实验室检查及诊断

血象 持续淋巴细胞增多。白细胞＞10×10^9/L;，淋巴细胞占50%以上,L绝对值≥5×10^9/L（持续四周以上），以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见。中性粒细胞百分比降低。随着病情的发展，血小板减少，贫血逐渐明显。

骨髓象 有核细胞增生活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞可代偿增生。

免疫分型 淋巴细胞具有单克隆性。源于B细胞者， CD19、CD20、CD5、CD23(+)，Sig弱阳性，其轻链只有κ和λ链中的一种，其绵羊玫瑰花结试验阳性。约2%~5%源于T细胞，CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性。CD5阴性。 20%的患者抗人球蛋白试验Coomb’s(+) ，但仅8%发生溶贫。

染色体 常规显带和荧光原位杂交（FISH）分析分别发现，50%~80%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为13q-和正常核型； 预后较差的染色体核型包括12号染色体三体、11q-和17p-；已检出的染色体异常还有6q-等。

基因突变 免疫球蛋白可变区（IgV）基因突变（预后好）发生在约50%的CLL病例中 ，研究显示IgV突变发生在经历了抗原选择的记忆性B细胞（后生发中心），此类病例生存期长；而无此突变者预后较差，此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。IgV基因突变与CD38的表达呈负相关。约17%的B系CLL存在P53缺失（预后不良），此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。

诊 断 CLL特指B-CLL!! T-CLL × 2001 WHO 2008 WHO 2008 IWCLL

诊 断 临床表现 外周血中持续性单克隆性淋巴细胞＞5×10^9/L 骨髓中淋巴细胞≥40% 根据免疫学表面标志 诊 断 临床表现 外周血中持续性单克隆性淋巴细胞＞5×10^9/L 骨髓中淋巴细胞≥40% 根据免疫学表面标志 结合上述综合因素可以做出诊断和分类

临床分期 分 期 标 准 中数存活期 A B C 血和骨髓中淋巴细胞增多，可有少于3个区域的淋巴结肿大 分 期 标 准 中数存活期 A B C 血和骨髓中淋巴细胞增多，可有少于3个区域的淋巴结肿大 血和骨髓中淋巴细胞增多，可有3个或3个以上区域的淋巴结肿大 与B期相同外，尚有贫血（Hb：男<110g/L,女<100g/L）或血小板减少（<100×10^9/L） >7年 <5年 <2年 淋巴结区包括：⑴ 不论一侧或双侧头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾脏；⑸可触及的肝脏。共计5个区域 一般A期患者无需治疗，B和C期患者应予化疗。

Rai和Binet分期系统 Rai分期 Binet分期 危险分组 生存期(年) 低危 14-17 中危 5-7 高危 2-3 0. 仅有外周血和骨髓中淋巴细胞增多 A. <3个区域淋巴结肿大，Hb>100g/L，PLT>100×109/L 低危 14-17 Ⅰ.淋巴细胞增多伴淋巴结肿大 B. 3个区域淋巴结肿大,Hb>100g/L，PLT>100×109/L 中危 5-7 Ⅱ.淋巴细胞增多伴肝和/或脾肿大 Ⅲ.淋巴细胞增多伴贫血 C. Hb<100g/L,和/或PLT<100×109/L,不管淋巴结区域累及多少 高危 2-3 Ⅳ.淋巴细胞增多伴血小板减少 淋巴细胞>30%；贫血定义为血红蛋白<100g/L； 淋巴结区包括：⑴ 头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾脏；⑸可触及的肝脏。

鉴别诊断 ① 病毒感染引起的淋巴细胞增多，是多克隆性和暂时性的，随着感染控制淋巴细胞数恢复正常。 ②淋巴瘤细胞白血病：与CLL易混淆者通常由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来，具有原发病淋巴瘤的病史，淋巴结和骨髓病理活检可鉴别。 ③幼淋巴细胞白血病：病程较CLL为急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血和骨髓图片上有较多的（＞55%）带核仁的幼淋巴细胞；

鉴别诊断 ④毛细胞白血病（HCL）全血细胞减少伴有脾大者诊断不难，但有部分HCL的白细胞升高，这些细胞有纤毛状胞浆突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶反应阳性，CD5阴性，高表达CD25、CD11c和CD103。 ⑤伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤：为原发于脾的一种恶性淋巴瘤，多发生于老年人，脾大明显，白细胞数为10~25×10^9/L，血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞，脾切除有效，预后较好。

CD19+淋巴细胞增多的鉴别诊断 B-LPD (lymphoproliferative disease) 染色体:7q-,+3,+18 FISH:t(11;14) 病理：脾、骨髓 CD19+淋巴细胞增多的鉴别诊断 Dighiero G, Hamblin TJ. Lancet,2008,371,1017

治 疗 化学治疗 并发症治疗 免疫治疗 造血干细胞移植

治疗指征（初治/复发） 至少应该满足以下一个条件： （1）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少进展或恶化。 （2）巨脾（如左肋缘下＞6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。 （3）巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。 （4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多＞50%。 （5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。 （6）至少存在下列一种疾病相关症状： （a）在以前6月内无明显原因的体重下降≥10%。 （b）严重疲乏[如ECOG PS≥2；不能工作或不能进行常规活 动]。 （c）无其他感染证据，发热＞38.0℃，≥2周。 （d）无感染证据，夜间盗汗＞1个月 Hallek M, et al.Blood,2008,111:5446

化学治疗 苯丁酸氮芥（瘤可宁，瘤可然）±P CTX 氟达拉滨（FMD,FC） 其他嘌呤类药物还有喷司他丁。 化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治愈本病。 烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效。氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难治性CLL的有效方案。

并发症治疗 感染 自身免疫性溶血性贫血 血小板减少 明显脾大 由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患者老年，因此极易感染。严重感染常为致死原因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少些紫癜者，可用糖皮质激素治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除，手术后红细胞、血小板可能回升，但外周血中淋巴细胞变化不大。

免疫治疗 免疫治疗(单克隆抗体） Rituximab: CD20 Alemtuzumab: CD52 阿来组单抗是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体，几乎全部CLL细胞表面均有CD52的表达。阿来组单抗对1/3氟达拉滨耐药的CLL患者有效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差。

造血干细胞移植 在缓解期，采用自体干细胞移植治疗CLL可获得较理想的结果，患者体内的微小残留病灶可转阴，但随访至4年时约50%复发，自体干细胞移植治疗CLL，可使部分患者长期存活至治愈。但因患者多为老年人，常规移植的方案相关毒性大、并发症多，近年采用以氟达拉滨为基础的NST，降低了移植方案的相关毒性死亡率，可望提高存活比例。

CLL预后因素 预后良好 预后不良 IgVH突变状态 >2%突变 <2%突变 ZAP-70 (>20%为阳性) － ＋ CD38 （>20%为阳性) 染色体（FISH） 正常，13q－（单独异常） 17p-，11q-， 复杂核型，+12 (?) β2－MG, 正常 升高 LDH 分期 0－Ⅱ Ⅲ－Ⅳ 淋巴细胞形态 典型 不典型 淋巴细胞倍增时间 >12月 <12月 骨髓浸润模式 非弥漫性性 弥漫性

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