DLBCL一线治疗策略 P-MAR-2014.12-077 Valid Until 2016.12 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 上海罗氏制药有限公司 地址：上海市浦东新区龙东大道1100号

流行病学与形态学 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见类型 流行病学 形态学 45.8% DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈 弥漫性生长，肿瘤细胞的核与 正常组织细胞的核相近或大于 组织细胞的核，细胞体积不小 于正常淋巴细胞的2倍 在WHO分类中，根据组织形态 学改变将DLBCL分为中心母细 胞型(cb)、免疫母细胞型(ib)以 及间变型 通过检测生发中心B细胞标志 (CD10、BCL-6、GCET1)和非 生发中心的B细胞标志(FOXP1、 MUM1)可将DLBCL分为GCB亚 型和nonGCB亚型 DLBCL 正常淋巴细胞 其他NHL 在中国： 非特指性DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1% 45.8% 免疫母细胞型 大B淋巴细胞 其他 NHL DLBCL 其他NHL 中心母细胞型 大B淋巴细胞 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013版). 中华血液学杂志 2013; 34(9):816-819.

利妥昔单抗时代：较单用化疗2年死亡风险降低60% British Columbia: 不同治疗时代的OS 利妥昔单抗 (利妥昔单抗+化疗，n=152) 1.0 78% 比较利妥昔单抗前时代（单纯化疗）和利妥昔单抗时代 （化疗联合利妥昔单抗）治疗新诊断晚期DLBCL的疗效： 较单用化疗显著改善DLBCL患者的临床结局 较单用化疗2年内的死亡风险降低60% 0.8 OS 0.6 52% 0.4 利妥昔单抗前时代 (单用化疗，n=140) 直至美罗华的出现，才使得近10年来，DLBCL的治愈率有了显著的提高，从35-40%，提高到50-60%，大概提高15%左右。 0.2 P<0.0001 risk ratio, 0.40 p < 0.0001 0.0 0.0 1 2 3 4 时间 (年) 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5027–5033.

利妥昔单抗前后时代晚期DLBCL患者生存比较 SEER数据：2002-2005 (利妥昔单抗前) 和2006-2009 (利妥昔单抗后) 15627例进展期DLBCL 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 *RS（相对生存率）：指排除肿瘤以外其他导致死亡的生存率。 Shah BK, et al. Anticancer Res 2014; 34(9):5117-20.

国际预后指数 IPI & 年龄调整国际预后指数 aaIPI International Prognostic Index 所有患者：年龄>60岁 LDH>正常值 PS 2~4 III或IV期 结外累及>1个部位 aaIPI－ Age-Adjusted International Prognostic Index ≤60患者： III或IV期 LDH> 正常值 PS 2~4 不同风险 分组 风险因素 数量 CRR (%) 5年OS 低危 0,1 87 73 低中危 2 67 51 中高危 3 55 43 高危 4,5 44 26 不同风险 分组 风险因素 数量 CRR (%) 5年OS 低危 92 83 低中危 1 78 69 中高危 2 57 46 高危 3 32 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329(14):987-994.

改良IPI评分 (R-IPI) 尽管IPI与aaIPI已被广泛接受，但进入美罗华时代以来，一项大型、 前瞻性研究仍在探索R-IPI评分对预测预后更大的价值 IPI危险组 IPI危险因素数 患者 (%) (N=365) 4年OS (%) 低危 0或1 28 82 低中危 2 27 81 中高危 3 21 49 高危 4或5 24 59 校正的IPI危险组 非常好 10 94 好 1,2 45 79 差 3,4,5 55 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Sehn LH, et al. Blood 2007; 109(5):1857-1861.

年轻 低危-中低危 中高危-高危 老年以及 超高龄患者 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考

回顾性分析：R-CHOP vs CHOP治疗DLBCL患者 共入组312例DLBCL患者，中位年龄52岁，其中54例接受CHOP化 疗，258例接受R-CHOP/R-CHOP样治疗 患者基线特征 N=132 女性/男性 143/169 平均/中位年龄 (岁) (范围) 51.3/52 (17-83) 亚型：GCB/非GCB/未知 104/86/122 分期：1/2/3/4 75/66/86/85 年龄：<60/≥60岁 208/104 LDH：正常/升高 145/162 结外侵犯：<2/≥2 220/92 KPS：≥70/<70 263/49 BMI：是/否 252/57 大包块(>5cm)：否/是 179/129 患者基线特征 N=132 IPI 0-1 139 2 68 3 59 4-5 43 aaIPI 67 1 62 53 18 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Ozbalak M, et al. ISRN Hematol 2013; 2013:908191.

回顾性分析：R-CHOP治疗年轻低危患者 （aaIPI，0-1）显著改善PFS和OS 患者比例 (%) P=0.048 P<0.001 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Ozbalak M, et al. ISRN Hematol 2013; 2013:908191.

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SWOG-9704研究：CHOP21±R vs CHOP21±R+ASCT治疗aaIPI=2-3的DLBCL 18-65岁 aaIPI 2-3分 DLBCL患者 (n=253) 对照组：3×(R)CHOP (n=128) 移植组：(R)CHOP×1+ASCT (n=125) 5×CHOP-21/ R-CHOP-21 CR/ PR R 主要终点：2年PFS ，OS 移植组(N =125) 对照组(N=128) 中位年龄 49.6 51.3 ≥60岁 (%) 20 18 DLBCL，NOS (%) 69 61 高危患者 (%) 35% 34% 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Stiff P, et al. N Engl J Med 2013; 369(18):1681-1690.

SWOG-9704研究：移植组较对照组 显著延长2年PFS，但是OS无差别 时间 (年) 对照组 (n=128) 2年PFS=55% 移植组 (n=125) 2年PFS=69% P=0.005 3 6 9 20 40 60 80 100 12 2年OS=71% 2年OS=74% P=0.30 OS (%) 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Stiff P, et al. N Engl J Med 2013; 369(18):1681-1690.

aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFS都有显著改善 SWOG-9704研究结果：aaIPI亚组分析 aaIPI=2 aaIPI=3 PFS (%) 时间 (年) 对照组：2年PFS=63% 移植组：2年PFS=66% P=0.32 3 6 9 12 20 40 60 80 100 PFS (%) 时间 (年) 对照组：2年PFS=41% 移植组：2年PFS=75% P=0.001 3 6 9 12 20 40 60 80 100 aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFS都有显著改善 时间 (年) OS (%) 对照组 2年OS=75% 移植组 2年OS=70% P=0.48 3 6 9 12 20 40 60 80 100 对照组：2年OS=64% 移植组：2年OS=82% P=0.01 3 6 9 12 20 40 60 80 100 时间 (年) OS (%) 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Stiff P, et al. N Engl J Med 2013; 369(18):1681-1690.

GOELAMS 075研究：R-CHOP vs R-HDT-ASCT治疗IPI≥2的DLBCL 随机 D1 CHOP R TDM & PET TEP阴性 TEP阳性 DHAP×3 BEAM D15 D29 D43 D16 D22 D37 CEEP MC 疗效评估 D57 D71 D85 D99 D56 干细胞移植 分层：中心、aaIPI:0-1/2/3 主要研究终点：EFS 次要研究终点：OS、PFS、DFS R-CHOP(n=156) R-HDT (n=156) P值 中位年龄 (岁) (范围) 49 (18-60) 49 (19-60) NS PS：0-1/>1 (%) 90/9 81/19 0.02 分期：1-2/>2 (%) 21/77 26/72 LDH：正常/>正常 (%) 28/72 24/76 IPI：0-1/≥2 (%) 40/60 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Milpied NJ, et al. 2011 ASCO 8003.

GOELAMS 075研究： R-HDT-ASCT未能改善患者生存 aaIPI=2-3 aaIPI=2-3 0.6 0.4 0.2 EFS 时间 (月) 0.8 1.0 30 10 20 40 50 60 70 OS 时间 (月) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 40 10 30 60 70 20 50 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Milpied NJ, et al. 2011 ASCO 8003.

小结：中高危-高危年轻DLBCL患者 年轻中高危-高危DLBCL患者的预后较差，治疗方案仍存在较大争议 一线治疗后获得CR者接受 ASCT的价值尚存争议，目前的临床证据 未能达成一致，暂不推荐在一线使用 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考

年轻 低危-中低危 中高危-高危 老年以及 超高龄患者 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考

GELA LNH-98.5研究：CHOP vs. R-CHOP一线治疗老年DLBCL患者的疗效 年龄60-80岁 疾病分期 II-IV (N = 399) CHOP q3w 共8周期 (n=197) R-CHOP q3w 共8周期 (n=202) R 分层： aaIP评分(0-1 vs 2-3) 研究中心 首要研究终点：EFS 次要研究终点：OS、PFS、DFS、缓解率 R-CHOP (n=202) CHOP (n=197) P值 Aa-IPI评分 0/1 2/3 10/30 43/17 11/28 48/13 0.69 IPI评分 0-1/2 3/4-5 14/32 39/15 12/35 42/12 0.53 Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346:235-242. Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4117-4126. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040-2045. 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考

GELA LNH-98.5： R-CHOP显著延长PFS 时间 (年) 1.2年 PFS (%) 4.8年 p<0.0001 3.6年 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040-2045.

GELA LNH-98.5： R-CHOP显著延长DFS，绝对获益>6.6年 100 80 60 40 20 2 4 6 8 12 10 CHOP R-CHOP 时间 (年) 未达到 3.4年 Logrank p<0.0001 DFS (%) 6.6年 强调缓解质量 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040-2045. 20

GELA LNH-98.5研究： R-CHOP显著延长总生存达4.9年 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 2 4 6 12 8 10 R-CHOP (n=202) 中位：8.4年 CHOP (n=197) 中位：3.5年 P=0.0004 4.9年 时间 (年) OS 10年OS率 RCHOP43.5% CHOP27.6% 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040-2045.

GELA LNH-98.5研究：CHOP vs. R-CHOP一线治疗老年DLBCL患者亚组分析 aa-IPI (0-1) ，预后良好的老年患者 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 2 4 6 8 10 12 CHOP (n=77) 中位PFS ：2.571月 RCHOP21 (n=81) 中位PFS：9.509月 时间 (年) P=0.0039 PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 2 4 6 8 10 12 CHOP (n=77) 中位OS：7.343月 RCHOP21 (n=81) 中位PFS：NA P=0.0059 OS 时间 (年) 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040-2045. (Supplemental Materials)

GELA LNH-98.5研究：CHOP vs. R-CHOP一线治疗老年DLBCL患者亚组分析 10年随访，aa-IPI (2-3) ，预后不良的老年患者 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 2 4 6 8 10 12 时间 (年) CHOP (n=120) 中位PFS：0.846年 R-CHOP (n=121) 中位PFS：1.911年 P=0.0018 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 2 4 6 8 10 12 时间 (年) CHOP (n=120) 中位OS：1.791年 R-CHOP (n=121) 中位OS：2.883年 P=0.0172 PFS OS 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040-2045. (Supplemental Materials)

LNH03-6B 研究： R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL 60~80岁 aaIPI ≥ 1 n=600 R-CHOP14 q2w×8 R-CHOP21 q3w×8 至少观察1年 初步结果 (2009 ASCO) RCHOP21 N=98 RCHOP14 N=103 病人 特征 aaIPI 2-3 B 症状 完成8疗程无进展 接受G-CSF 59% 43% 76% 66% 67% 37% 71% 90% 疗效 RR(CR+CRu) 2y EFS* 2y PFS* 2y DFS* 2y OS* 75% 61% 63% 70% 48% 49% 57% 安全性 3-4 度毒性 血液 血液以外 RCHOP14组更常见， 如红血球和血小板输注， 发热性中性粒减少, 住院等 两组间无差异 随机化 Gela 证实R-CHOP21 治疗老年DLBCL有生存获益。为了 德国2 项 研究提示CHOP14比CHOP21 ；R-CHOP14 比 CHOP14生存有改善。 为了进一步证实利妥昔单抗+CHOP-14和利妥昔单抗+CHOP-21那个方案更适合老年DLBCL患者，GELA开展了LNH03－6B研究 2009年ASH公布了LNH03-6B 中期分析: 多中心, III期开放性, 随机试验，评估R-CHOP14 和R-CHOP21的疗效, 现已入组 202例,中位随访2年. 202例随机 201例治疗 中位年龄 72岁 中位随访2年 *P值未达到统计学显著性差异 Delarue R, et al. 2009 ASH Annual Meeting Abstract 406. Delarue R, et al. Lancet Oncol 2013; 14(6):525-533. 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考

LNH03-6B GELA研究: 毒性 R-CHOP-14组的血液学毒性更大 11 15 22 21 36 50 26 69 83 73 发生率 (%) 100 90 80 70 60 40 30 20 10 3/4级 白细胞减少 3/4级 中性粒细胞减少 3/4级 血红蛋白减少 红细胞 输注 3/4级 血小板减少 血小板 R-CHOP, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone.   The toxicities of these regimens in the GELA trial demonstrate substantially more hematologic toxicities in the R-CHOP-14 arm compared with the R-CHOP-21 arm. However, growth factor support for R-CHOP-14 was not routinely given in this trial as it typically has been given in the United States for dose-dense chemotherapy regimens. For more information, go online to: http://clinicaloptions.com/Oncology/Conference%20Coverage/Hematology%202009/Tracks/Lymphomas/Capsules/406.aspx 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Delarue R, et al. 2009 ASH Annual Meeting Abstract 406.

LNH03-6B研究：EFS最新结果 3年无事件生存率: R-CHOP14 (n=216)：56% R-CHOP21 (n=221)：60% 两组差异不具有显著统计学意义 100 80 60 40 20 12 24 36 48 72 84 时间 (月) EFS (%) P=0.7905 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Delarue R, et al. Lancet Oncol 2013; 14(6):525-533.

LNH03-6B研究：OS最新结果 12 24 36 48 60 72 84 96 20 40 80 100 R-CHOP14 (n=251)：3年OS 69% R-CHOP21 (n=253)：3年OS 72% HR=0.96 95%CI: 0.73-1.26 P=0.7486 时间 (月) OS (%) 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 Delarue R, et al. Lancet Oncol 2013; 14(6):525-533.

小结：老年DLBCL患者 R-CHOP-21对比CHOP-21显著改善老年患者的PFS和 OS R-CHOP14与R-CHOP21治疗老年疗效相似 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考

美罗华®简明处方信息 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考

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