片剂药学质量、 药品生产质量管理规范、 生物等效性培训 药品预认证 具有优先权的基本用药 片剂药学质量、 药品生产质量管理规范、 生物等效性培训 嘉兴，中国 2007年11月5日-9日

医药产品质量评估和可交换能力的培训讨论会 生物等效性中比较复杂的问题 授课者: Drs. J. Welink 高级药物动力学专家 荷兰药物评价委员会 WHO 顾问 E-mail: j.welink@cbg-meb.nl

生物等效性 生物等效性: 药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下， 服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。 他们的功效，以及两者的有效性和安全性，在本质上是相同的。 我们称之为生物等效性。

生物等效性 – 单剂量 基本设计的思考: 可变性最小化， 防止归因于处方 偏见最小化 目标: 比较两种处方的性能

生物等效性 – 单剂量 实现金标准的研究设计: 单剂量,两期, 交叉设计 健康志愿者 参照 (对照品)/ 检测(仿制品)

生物等效性: 生物等效性 – 标准情况 线形的药物动力学特征 非狭窄药物 非高变异性药物 依据母药数据进行判断 依据血药浓度来判断 立体化学不是一个 问题

选择灵敏度最大的浓度，检测两种产品的差异 生物等效性-非线性药物动力学 目标: 比较两种处方的性能 选择灵敏度最大的浓度，检测两种产品的差异

生物等效性-非线性药物动力学 直线 PK: R T R T

药时曲线下面积AUC/最大血药浓度Cmax 的增加比例 生物等效性-非线性药物动力学 药时曲线下面积AUC/最大血药浓度Cmax 的增加比例 小于剂量的增加比例 例外: 溶解性!

药时曲线下面积AUC/最大血药浓度Cmax 的增加比例 生物等效性-非线性药物动力学 药时曲线下面积AUC/最大血药浓度Cmax 的增加比例 大于剂量的增加比例

治疗指数狭窄的药物 生物等效性-狭窄药物 ‘临届剂量药物’ 剂量很小的变化就可能引起 严重的治疗无效 严重的不良反应 单剂量-需要滴定 (治疗药物血药浓度监测TDM)

生物等效性-狭窄药物 生物等效检测可接受范围 90%置信区间 应该位于 0.8-1.25 生物等效范围内 药时曲线下面积-比率 最大血药浓度-比率 对于狭窄药物的可接受范围可能缩小至 (0.9 – 1.11)

狭窄药物 – 90%置信区间 = 0.8-1.25生物等效，能保证临床的可交替性? 生物等效性-狭窄药物 狭窄药物 – 90%置信区间 = 0.8-1.25生物等效，能保证临床的可交替性? 大概不能! 如果生物等效研究重复十次外再重复九次， 平均的比率就会在0.8-1.25生物等效范围内 这并不意味所有的个体都会在可接受范围内。

生物等效性-狭窄药物 在健康志愿者身上所做的生物等效不能总保证临床 等效。 与食物相互作用 在病人群高的个体体内变异会导致… 相对生物利用度 有效性的差异 停药后需要对调整剂量 与食物相互作用 可能会成为附加考虑的内容..

生物等效性-狭窄药物 (相关)病人体内做生物等效试验 缩小生物等效可接受区间 附加内容 (ad hoc) 选项: 可行性低 伦理的思考 置信区间90%时 = 0.9-1.11生物等效范围内 附加内容 (ad hoc) 稳态特性研究 (连续的稳态浓度?) 饱食/禁食状态

生物等效性-狭窄药物 欧盟的立场 目前生物等效指南没有特别的包括治疗指数狭窄 的药物 缩小生物等效可接受范围是可行的

生物等效性-狭窄药物 加拿大的立场

生物等效性-狭窄药物 加拿大治疗指数狭窄药物指南 AUC: 90%置信区间应在0.9-1.12生物等效范围内 Cmax: 90%置信区间应在0.8-1.25生物等效范围内 同时研究饱食和禁食状态 稳态研究以单个案例为基础 Cmin: 90%置信区间应在0.8-1.25生物等效范围内

生物等效性–高变异性药物

生物等效性–高变异性药物 高变异性药物 什么是高变异药? 高变异药原料和制剂 如何建立高变异药生物等效试验？

生物等效性–高变异性药物 什么是高变异药? 在体内出现高的不定期变异性的药物叫高变异药: 变异系数(CV)! > 30% Occasion 1 Occasion 2 不是多因素方差分析(ANOVA ) 变异系数(CV)!

生物等效性–高变异性药物 什么是高变异药? 高变异性原料 在药物动力学过程中，高变异性是由活性成分在体内固有变异引起的。 高变异制剂 在药物动力学过程中，高变异性是由制剂处方作用功效在体内固有变异引起的。

很难依据正常可接受标准(90%的置信区间)去建立生物等效性试验 生物等效性–高变异性药物 如何建立高变异药生物等效试验？ CV=15% CV=30% 问题: 很难依据正常可接受标准(90%的置信区间)去建立生物等效性试验 45% N=88 受试者

生物等效性–高变异性药物 如何建立高变异药生物等效试验？ 多剂量 (稳态)研究 增加受试者的人数 重复设计用以检测体内的变异性 缩小 (未被验证过) 建议缩小生物等效试验的平均标准 最后扩大目标 - AUC 和 Cmax都在 80-125生物等效范围内 AUC – 通过临床验证扩大/缩小可接受的限度区间 (非高变异性药物 HVD) Cmax – 同AUC

生物等效性–高变异性药物 如何建立高变异药生物等效试验？ 缩小 举例: * sw0 当生物等效限度容许扩大时的标准差SD (由国家机构设定) * swr 是残余标准差 (ABE2) 或者参比药物的标准差 (重复设计)

生物等效性–高变异性药物 % The Black Box Sw0=0.20 Sw0=0.25 Swr 80% 125%

生物等效性–高变异性药物 Swr Sw0=0.20 Sw0=0.25 0.30 71.6-139.8 76.5-130.7 0.30 71.6-139.8 76.5-130.7 0.40 64.0-156.3 70.0-142.9 0.50 57.2-174.7 64.0-156.3

生物等效性– 代谢物 基于代谢物的生物等效 原因: 母药 = 前药(原药) 分析难点 母药的消除半衰期太短 代谢物表现出活性 浓度太低 矩阵中不稳定 母药的消除半衰期太短 代谢物表现出活性 非线性药代动力学 (母药 + 代谢物)

限制条件下代谢物的形成 (IV) (FRL) 限制条件下代谢物的消除 (IV) (ERL) 生物等效性– 代谢物 限制条件下代谢物的形成 (IV) (FRL) 限制条件下代谢物的消除 (IV) (ERL)

生物等效性– 代谢物 进一步考虑 (1): 如果申请人能当场拿出令人信服的、最新的论据说明母药的检测数据是不可靠的，才可以采用代谢物的数据。 代谢物的吸收率的与母药有差异，他的Cmax与母药Cmax相比较弱。 当吸收率作为临床重要性因素而考虑，生物等效试验应该(如果可能)测定母药的Cmax ，需要时可以考虑较高的剂量。

生物等效性– 代谢物 进一步考虑 (2): 代谢物需要更多的思考代谢物的形成、分布和消除。 生物等效基于置信区间法。 非活性代谢物的测量很少被证明是正确的。 当使用代谢物的数据来作为母药浓度的代替物时，申请人应该出示数据，证实母药的曝光剂量会由代谢物的曝光剂量所替代的观点。

生物等效性– 代谢物 例 1: 群多普利 群多普利拉 (群多普利代谢产物) Trandolapril Trandolaprilat From Lenfant et al, J Cardiovasc Pharmacol 1994, 23

生物等效性– 代谢物 例 2: 代谢物: 90% 的置信区间， AUC 和Cmax 在 80 – 125%的生物等效范围内 但是母药..!

完