第17章 生物利用度和生物等效性 中国医科大学药理教研室 陈秋晨.

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1 第17章 生物利用度和生物等效性 中国医科大学药理教研室 陈秋晨

2 第1节 生物利用度的概念

3 生物利用度的定义 生物利用度（bioavailability，BA） 药物从制剂中释放进入体循环的程度和速度。
进入血液循环的药量常常与作用部位的药物浓度成正比，与药物作用效应成正比。 静脉注射完全吸收—生物利用度100% 非静脉注射不能完全吸收—生物利用度<100%

4 评价生物利用度的参数 Cmax：峰浓度，药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为血药峰浓度，评价药物的吸收速度。
Tmax：峰时间，药物达到峰浓度所需的时间，评价药物的吸收速度。 AUC：血药浓度-时间曲线下面积，直接反映药物吸收程度，AUC越大表明药物吸收越好。

5 生物利用度的评价 评价生物利用度时吸收速度和吸收程度缺一不可。 思考：评价以下两图的吸收速度和吸收程度？ 吸收速度？ 吸收程度？ 吸收速度？

6 生物利用度的评价 评价生物利用度时吸收速度和吸收程度缺一不可。 思考：评价以下两图的吸收速度和吸收程度？ 吸收速度不同 吸收程度基本相同
吸收速度？ 吸收程度？

7 生物利用度的评价 评价生物利用度时吸收速度和吸收程度缺一不可。 思考：评价以下两图的吸收速度和吸收程度？ 吸收速度不同 吸收程度基本相同
吸收程度不同

8 生物利用度的分类 绝对生物利用度 经血管外途径给药的药时曲线下总面积与静脉注射后相应剂量药时曲线下总面积相比。常用于原料药和新剂型的研究。
相对生物利用度 不同剂型之间或相同剂型不同制剂之间的比较研究，计算所得的生物利用度。 注：不同剂型 — 片剂与胶囊剂 相同剂型不同制剂 — 常释片剂与缓释片剂 或不同厂家生产的片剂

9 生物利用度的定义 相对生物利用度 绝对生物利用度 F= 受试制剂AUC × 100% 参比制剂AUC F= 受试制剂AUC × 100%
相对生物利用度示意图 绝对生物利用度示意图

10 第2节 影响生物利用度的因素

11 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 二、机体方面的影响因素 三、食物方面的影响因素 剂型、理化性质、辅料、制剂工艺
胃肠道、吸收前降解、吸收后首过效应、生理病理因素、给药途径及给药时间 三、食物方面的影响因素

12 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 剂型 1. 剂量相同，剂型不同，生物利用度不同。 如：片剂、胶囊剂
1. 剂量相同，剂型不同，生物利用度不同。 如：片剂、胶囊剂 2. 剂量相同，剂型相同，制剂不同，生物利用度不同。 如：常释制剂、缓释制剂、不同厂家制剂

13 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 剂型 常用剂型：注射剂、片剂、胶囊剂、冲剂、口服液
其他剂型：汤剂、丸剂（蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸）、散剂、膏剂（膏滋、软膏、膏药）、丹剂、酒剂、糖浆剂、浸膏剂、锭剂、露剂、胶剂、茶剂、钉剂、棒剂、栓剂、曲剂、糊剂、糕剂、洗搽剂、油剂、线剂、条剂、熨剂、炙剂、烟剂、滴丸剂、合剂、酊剂、气雾剂、灌肠剂、膜剂（薄膜剂）、眼用制剂（洗眼剂、滴眼剂、眼用软膏）、鼻用制剂（滴鼻剂、喷鼻剂）、海绵剂，共40多种。

14 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 剂型 例1：给予家兔不同剂型孕酮5mg，生物利用度测定结果：
注射剂 — 注射给药 — 100% 喷鼻剂 — 鼻腔给药 — 88.4% 栓剂 — 直肠给药 — 58.8% 片剂 — 口服给药 — 9.52% 例2：给予健康受试者相同剂型、不同制剂的茶碱片剂100mg， 测定生物利用度结果（mean±SD，N=10）： 对照：注射剂 — 100% 缓释片剂 — 94.8±17.2% 控释片剂 — 94.0±15.1% 常释片剂 — 87.7±19.5%

15 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 理化性质
同一药物的不同晶型由于分子内或分子间键合方式不同，致使晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。 同一药物的不同晶型在外观、熔点、溶解度、等方面会有显著不同，不仅影响药物的生物利用度，还可影响药物的稳定性和有效性。 该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

16 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 理化性质 左旋酒石酸和右旋酒石酸分子式相同，结构式不同，晶型不同，互为消旋异构体。
互为镜像的左旋酒石酸和右旋酒石酸

17 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 理化性质 互为镜像的左旋乳酸和右旋乳酸

18 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 理化性质 多晶型影响药物的稳定性、生物利用度和有效性，在新药研发时需特别关注。
晶型对生物利用度的影响：Ⅱ型阿司匹林血药浓度为Ⅰ型的1.7倍。 晶型对稳定性的影响： Ⅲ型磺胺甲氧嘧啶不稳定，迅速转化为稳定的Ⅱ型磺胺甲氧嘧啶。 晶型对药效的影响：左旋肉碱、左旋多巴。 晶型的鉴定 理化性质：熔沸点 光谱学特征：旋光仪、红外光谱

19 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 理化性质 药物溶解度 药物溶解度与生物利用度成正比。
药物应有较好的水溶性，以分子状态溶解的药物易吸收。 药物应有较好的脂溶性，易穿过消化道黏膜完成吸收。 药物粒度 药物粒度与生物利用度成反比。 粒径越小，表面积越大，溶解速度越快。

20 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 辅料 辅料定义：药物制剂中除主药以外的附加物。
辅料种类：表面活性剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、黏合剂、崩解剂 亲水性辅料：增大溶解度，提高生物利用度 — 羟丙基甲基纤维素钠 疏水性辅料：延缓崩解和溶解，起缓释作用。 — 硬脂酸、氢化植物油

21 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 辅料 表面活性剂：能够降低表面张力的物质，增加药物溶解，提高生物利用度的制剂。
表面张力：由于液体表面层分子受力不均衡而产生的起始于液体表面指向液体内部的张力。 表面张力产生原因：处于界面的分子与处于内部的分子受力不同。水滴内部的水分子受到周围水分子作用合力为零，水滴表面的水分子受到的空气引力明显小于水分子引力，其合力不为零，合力方向垂直指向液体内部，导致液体表面具有自动缩小的趋势。

22 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 辅料 表面张力

23 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 辅料 表面张力

24 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 辅料 表面活性剂：能够降低表面张力的物质，增加药物溶解，提高生物利用度的制剂。
表面活性剂结构特点： 一端为亲水基团，另一端为憎水基团。 亲水基团：常为极性的基团，如羟基、酰胺基、醚键、羧酸、磺酸、硫酸、氨基及其盐等。 憎水基团：常为非极性烃链，如8个碳原子以上烃链。

25 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 辅料 玻璃仪器清晰标准： 既不聚成水滴， 也不成股流下。 思考：右图杯子是否已经洗净？
表面张力

26 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 — 制剂工艺 现代制剂工艺
固体分散技术、包合技术、纳米乳与亚纳米乳、微囊与微球、脂质体技术等。 现代制剂工艺优点 提高了难溶性药物的溶出速率和溶解度，提高了生物利用度。 降低了药物的刺激性与不良反应。

27 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 二、机体方面的影响因素 三、食物方面的影响因素 剂型、理化性质、辅料、制剂工艺
胃肠道、吸收前降解、吸收后首过效应、生理病理因素、给药途径及给药时间 三、食物方面的影响因素

28 影响生物利用度的因素 二、机体方面的影响因素 1. 胃肠道 胃排空加快，减少药物吸收，生物利用度降低。 胃排空加快，加快肠溶性药物吸收。
胃内血流量加大，药物吸收多，生物利用度提高。 肠道菌群可介导许多药物代谢反应，影响药物吸收。 2. 药物吸收前的降解 胃内pH低，一些药物在酸性胃液中会被水解、生物利用度降低。如青霉素、红霉素、甲氧西林。 胃液酸度降低，降解减少，生物利用度提高。

29 影响生物利用度的因素 二、机体方面的影响因素 3. 首过效应 口服药物经小肠粘膜吸收后由门静脉入肝，有一部分药物在肝脏被代谢，称首过效应。
吗啡首过效应明显，生物利用度为18%。可以经口腔粘膜及直肠下部黏膜给药。口腔和直肠下部静脉回流可绕过肝脏，直接进入血液循环，避免首过效应，提高生物利用度。

30 影响生物利用度的因素 二、机体方面的影响因素 4. 生理和病理因素
老年人胃酸分泌少，胃内pH高，胃排空慢，胃肠道血流量减少，胃肠道内液体量少，对药物尤其是酸性药物吸收减少。 心衰患者心输出量降低，使得胃肠血流量减少，从而降低药物的吸收。 腹泻减少药物在体内停留时间，减少药物的吸收。

31 影响生物利用度的因素 二、机体方面的影响因素 5. 给药途径 常见给药途径：口服、静注、静滴、肌注、皮下
其它给药途径：皮内、经皮、舌下、直肠、吸入、滴眼等。 血管内给药：生物利用度100%，药物直接入血。如静注、静滴。 血管外给药：生物利用度小于100%，药物经跨膜吸收入血，如口服、肌注、皮下、皮内、经皮、舌下、直肠、吸入、滴眼等。

32 影响生物利用度的因素 二、机体方面的影响因素 5. 给药途径 思考：四种给药方式吸收速度比较？

33 影响生物利用度的因素 二、机体方面的影响因素 5. 给药途径 吸收速度：静注＞肌注＞皮下＞口服

34 影响生物利用度的因素 二、机体方面的影响因素 5. 给药途径 吸收速度：静注＞肌注＞皮下＞口服 吸收程度：静注＞肌注＞皮下＞口服

35 影响生物利用度的因素 二、机体方面的影响因素 6. 给药时间
例：口服卡那霉素生物利用度极低，约为0.7%，肌注卡那霉素生物利用度会显著提高至40% ~ 80%。 不同给药时间也会影响生物利用度。 例：普萘洛尔下午2点生物利用度最低。 铁剂晚7点比早7点生物利用度高。

36 影响生物利用度的因素 一、药剂学方面的影响因素 二、机体方面的影响因素 三、食物方面的影响因素 剂型、理化性质、辅料、制剂工艺
胃肠道、吸收前降解、吸收后首过效应、生理病理因素、给药途径及给药时间 三、食物方面的影响因素

37 影响生物利用度的因素 三、食物方面的影响因素 1. 食物对药物吸收的影响 食物即可增加药物吸收又可减少药物吸收。
食物能降低胃排空速率，延长药物在胃中的停留时间，有利于药物的吸收；同时加速对酸不稳定药物的分解，减少药物的吸收。 食物可促进胆汁分泌，胆汁具有乳化作用，能增加脂溶性药物的吸收。

38 影响生物利用度的因素 三、食物方面的影响因素 2. 水对药物吸收的影响 水对药物吸收的影响与剂量和溶解度有关。
剂量大、溶解度小的药物，增加饮水量可提高生物利用度。 如红霉素，茶碱，阿司匹林。 剂量小、溶解度大的药物，增加饮水量对生物利用度影响不大。 如氨苄西林，四环素，地高辛。

39 第3节 生物利用度的测定

40 生物利用度的应用 1. 评价仿制药品的生物等效性 评价不同剂型、不同制剂或不同厂家药物生物等效性。 2. 考察食物对药物吸收的影响
3. 考察药物相互作用 4. 考察不同生理或病理状态对药物吸收的影响 肝肾损伤者 5. 评价药物的首过效应 6. 为药物剂型和给药途径的合理设计提供参考

41 生物利用度测定方法 药效法 单剂量给药 多剂量给药 药物代谢动力学法 尿药浓度法 血药浓度法

42 测定生物利用度注意事项 药物应符合线性动力学系统 — 给药剂量与AUC成线性关系，剂量越大，AUC越大。

43 计算生物利用度注意事项 选用18~24名健康男性受试者，年龄18~40岁，同批受试者年龄不宜相差10岁以上。
服药前采空白血样，吸收分布相2 ~ 3个采样点，平衡相3个采样点，消除相 6个采样点。 采样持续至3 ~ 5个消除半衰期，或持续至血药浓度为Cmax的1/20 ~ 1/10。 计算时往往假设消除速率常数k不变，但实际上是有变化的。在计算时可予以矫正。 健康受试者首过效应、肝药酶活动随昼夜变化、肾功能因日而异，导致药物半衰期略有改变。

44 计算生物利用度注意事项 为消除试验周期的影响，应分别先后给予同一受试者受试制剂和参比制剂，即交叉设计。 1个受试制剂，1个参比制剂
——两制剂双周期交叉设计 2个受试制剂，1个参比制剂 ——3制剂3周期3*3拉丁方设计 注：清洗期应大于7个半衰期，半衰期短的药物通常为一周。 制剂总数 = 周期数 = 处理数 = 试验组数 = 清洗期数 + 1

45 交叉设计类型 2×2交叉设计 3×3交叉设计 4×4交叉设计 5×5交叉设计

46 两制剂双周期交叉设计 三制剂三周期交叉设计 受试者编号 周期1 周期2 周期3 1 T1 R T2 2 3 4 5 6 7 8 9

47 三制剂三周期二重交叉设计 三制剂三周期二重3×3拉丁方设计 受试者编号 周期1 周期2 周期3 1 T1 R T2 2 3 4 5 6 7
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 三制剂三周期二重交叉设计 三制剂三周期二重3×3拉丁方设计

48 生物利用度的尿药计算 应用尿药法的条件： 血药浓度极低，无法用血药浓度法测定，或血药浓度和效应之间不存在线性关系。
70%以上的药物以原形或活性代谢物的形式由尿排泄。 例：口服给予治疗量阿仑膦酸钠，其血药浓度低于5ng/ml，无法用血药浓度法计算。 测定受试者服药后不同时段的尿药浓度，绘制尿药排泄率-时间曲线，并根据给药后累积尿药排泄量，计算生物利用度。

49 生物利用度的尿药计算 应用尿药法计算生物利用度时应注意： 尿应至少收集7个半衰期以上。
当原形药或代谢物的尿中排泄量低于给药剂量的20%时，不应使用该法，否则测定结果误差很大。 对于某些弱碱性药物需控制尿pH。

50 生物利用度的尿药计算 尿样浓度法应用的局限 每次排尿后膀胱中会有残留尿液，采集不完全。 不能在短时间内多次取样。
药物往往以原型和代谢物的形式同时存在于尿液中，影响测定。 尿药浓度与效应的联系无血药浓度密切。 受肾功能影响大 排尿时间难以掌握（动物和婴儿）。

51 生物利用度测定方法 药效法 单剂量给药 多剂量给药 药物代谢动力学法 尿药浓度法 血药浓度法

52 生物利用度的多计量给药 需采用多剂量给药的情况： 单剂量给药后血药浓度低于检测限。 药物的半衰期很长，需要长时间采集血样。
临床患者需在不中断治疗的情况下进行研究。 多剂量给药是在血药浓度达到稳态后，定时测定血药浓度或尿药浓度，计算药物的生物利用度。

53 生物利用度的多计量给药 多剂量给药达稳态，一个给药间隔内血药浓度-时间曲线下面积等于单剂量给药后从0-∞时间内血药浓度-时间曲线下面积。

54 生物利用度的多计量给药 多剂量给药也可用尿药法计算生物利用度。
尿药法计算生物利用度只需要一个给药间隔时间作为集尿期。多剂量给药达稳态浓度时，剂量间隔（τ）内尿药排泄量（ ）与单次给药无限大时间内尿药排泄总量（ ）相同。

55 生物利用度测定方法 药效法 单剂量给药 多剂量给药 药物代谢动力学法 尿药浓度法 血药浓度法

56 生物利用度药效法测定 药代动力学方法无法应用时，可考虑用药效学指标计算生物利用度。 使用药效法时需具备的条件：
有简便易测的可分级定量的药效学指标，如血压，心率。 给药后可快速、准确地测定各个时间点的药理效应强度。 组织药物浓度与效应成线性关系。 受体对药物不产生快速耐受性。

57 药效法测定生物利用度的步骤 给予受试者单一剂量的药物，观察不同时间效应强度，得到效应-时间曲线。
给予受试者不同剂量药物，测定给药后某一特定时间（达峰时间）的作用强度，以作用强度对剂量作图得到剂量-效应曲线。 将上述曲线纵轴上各相对生物浓度分别除以给药剂量即得相当于单位剂量下的相对生物相浓度-时间曲线，称为剂量标准化曲线，该曲线完全类同于血药浓度-时间曲线。 按剂量标准化曲线下面积比值求算生物利用度。

58 生物利用度药效法测定 1. 给予受试者单一剂量的药物，观察不同时间效应强度，得到时间-效应曲线。

59 生物利用度药效法测定 2. 给予受试者不同剂量药物，测定给药后某一特定时间（达峰时间）的作用强度，以作用强度对剂量作图得到剂量-效应曲线。

60 药效法测定生物利用度的步骤 将效应-时间曲线转换为浓度-时间曲线。即将效应值按照剂量-效应曲线转换为浓度值。

61 药效法测定生物利用度的步骤 将效应-时间曲线转换为浓度-时间曲线。即将效应值按照剂量-效应曲线转换为浓度值。

62 药效法测定生物利用度的步骤 将不同制剂效应-时间曲线转换为浓度-时间曲线。按剂量标准化曲线下面积比求算生物利用度。

63 第4节 生物等效性的概念

64 生物等效性的概念 药学等效：同种药物剂型不同，但剂量相同。
生物等效：指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。 治疗等效：两制剂具有相同的安全性、有效性。

65 生物等效性的概念 药学等效的两制剂往往并不是生物等效，如生产工艺或辅料的不同导致吸收程度改变。
生物等效的两制剂需满足药学等效，如给药剂量不等，应对剂量进行校正，如下图。 生物等效的两制剂往往治疗等效。

66 生物等效性的意义和分类 意义：具有生物等效性的两个药物， 经消化道吸收入血的程度相等， AUC等效，血药浓度等效，经血液循环达到靶器官发挥的作用相等，治疗作用和不良反应也相等。 生物等效性评价是为了替代临床评价。 生物等效性分类： 平均生物等效性 群体生物等效性 个体生物等效性

67 生物等效性的分类 平均生物等效性(ABE，average bioequivalence)
是以受试制剂和参比制剂生物利用度参数平均值为考察指标的，由样本均数推断总体均数是否等效。 ABE的意义：判断几何平均值是否等效。 群体生物等效性(PBE，population bioequivalence) 是为了获得某仿制药应用于人群的效果，不但要对被比较制剂均值的差别进行检验，还要比较被比较制剂的群体变异。 PBE的意义：判断几何平均值以及变异是否等效。

68 生物等效性的分类 个体生物等效性( IBE，individual bioequivalence)
除了比较均值的差别，还要比较个体内变异、个体和制剂间的交互作用。 IBE的意义：判断几何平均值以及变异是否等效，并考察药品在个体内的差异。 IBE的实验设计：双处理、四周期交叉设计。即同一受试者参比制剂和受试制剂各服两次， 只有ABE合格 PBE检验 IBE检验

69 PBE与IBE应用的局限性 四周期设计试验复杂成本高 受试者顺应性降低 对数据缺失无很好处理方法 大多数药物运用ABE评价可以满足要求

70 第5节 生物等效性的评价方法

71 生物等效性的评价方法 普通制剂 单次给药 缓控释制剂 多次给药 特殊制剂 特殊活性成分制剂 复方制剂

72 制剂总数 = 周期数 = 处理数 = 试验组数 = 清洗期数 + 1
普通制剂生物等效性试验 一、交叉设计 把受试者随机分成几组，按一定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。 两次服药期间应有足够长的间隔时间，为清洗期。 当一个受试制剂和一个参比制剂进行生物利用度试验时，采用双处理、双周期、两序列的双交叉设计。 当两个受试制剂和一个参比制剂进行生物利用度试验时，宜采用3制剂、3周期二重3×3拉丁方设计。 制剂总数 = 周期数 = 处理数 = 试验组数 = 清洗期数 + 1

73 普通制剂生物等效性试验 二、清洗期的确定 清洗期是指交叉试验时，各次用药间隔的时间。 设定清洗期是为了消除两制剂的相互干扰。
清洗期不少于7个半衰期。 半衰期短的药物，按一周计算。 如半衰期很长，应考虑平行设计。

74 普通制剂生物等效性试验 三、受试者入选条件 身体健康，心、肝、肾、胃、神经系统正常，体检和实验室检查。
嗜烟、嗜酒者；AIDS和HIV病毒感染者；药物滥用者；儿童、妊娠妇女；两周内服用过其他任何药物不能入选。 常选择男性健康受试者。性别针对性用药选择特定性别，不良反应大或不良反应完全未知选用患者。 年龄：18~40周岁，年龄不宜相差10岁以上。 体重：不低于50kg，体重不宜相差过大。体重指数于19~24之间。 签订知情同意书。

75 普通制剂生物等效性试验 四、受试者例数 一般18~24例。由3个基本因素决定： 显著性水平：即α值的大小，通常取5%。
把握度：即1-β值的大小，一般不少于80%。 变异性（CV%）和差别(θ):两药等效性检验中检测指标的变异性和差别越大所需例数越多。

76 普通制剂生物等效性试验 五、受试制剂和参比制剂
参比制剂选择国内已上市相同剂型药物。如无同剂型药物，选用已上市的主导产品，但需提供相关证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。 受试制剂应为符合临床应用质量标准的中试产品。应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间一致性报告等，供试验单位参考。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。 注：参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件、有效期。试验结束后应保留足够长时间直到产品批准上市，以备检查。

77 普通制剂生物等效性试验 六、给药剂量 给药剂量一般与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。
普通制剂仅进行单剂量给药研究即可，但在以下情况需进行多次给药研究： 受试药单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时。 受试药的生物利用度有较大个体差异。 药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异。 缓控释制剂。

78 普通制剂生物等效性试验 七、取样 服药前取空白血样。 吸收相（吸收分布相）2~3个点， 峰浓度（平衡相）至少3个点， 消除相至少6个点。
采样持续至3~5个t1/2 或血药浓度至Cmax的1/20~1/10。

79 普通制剂生物等效性试验 七、取样 对于长半衰期药物或缓释制剂，取样点应相应增加。
多次给药研究中，对于一些已知生物利用度受昼夜节律影响的药物，则应连续24小时取样。 当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度检测时，且该药原形或活性代谢物主要由尿排泄（大于给药剂量的70%），可以考虑尿药法测定。 尿药法可测定原型药物，也可用来测定药物代谢物。 尿药法误差较大，应用较少。

80 普通制剂生物等效性试验 八、临床观察 在符合GCP要求的临床医院进行。
受试者服药后至少在观察室中停留一段时间，并在临床医生的监护之下，随时观察和记录受试者的耐受性和药物不良反应发生情况。 九、医学伦理委员会批准 在进行有关人体试验前，其研究计划和知情同意书，必须经过医学伦理委员批准，试验过程接受伦理委员会的监督和检查。

81 生物等效性的评价方法 普通制剂 单次给药 缓控释制剂 多次给药 特殊制剂 特殊活性成分制剂 复方制剂

82 缓控释制剂生物等效性试验 缓释制剂：药物口服后在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。 控释制剂：药物通过控释衣膜定时、定量、恒速释放，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地发挥疗效。

83 缓控释制剂单次给药试验 与普通制剂相比，更应考虑食物的影响。 试验设计方法与普通制剂基本相同，给药剂量应与临床用量一致。
缓控释制剂的单次给药研究应评价吸收程度和吸收速度，即评价AUC，Cmax，Tmax，F值等参数。 思考：研究缓控释制剂生物等效性时，参比制剂（对照制剂）应该如何选择？

84 缓控释制剂单次给药试验 与普通制剂相比，更应考虑食物的影响。 试验设计方法与普通制剂基本相同，给药剂量应与临床用量一致。
单次给药研究应评价缓控释制剂的吸收程度和吸收速度，评价AUC，Cmax，Tmax，F值等参数。 思考：研究缓控释制剂生物等效性时，参比制剂（对照制剂）应该如何选择？ 首选国内已上市的主导缓控释制剂产品作为参比制剂；若为创新型缓释制剂，则以该药物已上市的普通制剂的主导产品作为参比制剂。

85 缓控释制剂单次给药试验 如参比制剂为缓释制剂，生物利用度计算同普通制剂。
如参比制剂为普通制剂，要求AUC不低于普通制剂的80%，Cmax明显降低， Tmax 明显延迟。

86 缓控释制剂多次给药试验 例：普通制剂每日两次，缓释制剂每日一次。 每日一次给药测得的AUC是每日两次给药的总和。
稳态峰浓度、谷浓度、达峰时间可用2次给药平均值。

87 生物等效性的评价方法 普通制剂 多次给药 单次给药 缓控释制剂 特殊制剂 特殊活性成分制剂 复方制剂

88 缓控释制剂多次给药试验 多次给药试验过程 受试者分成两组，采用交叉实验设计方法多剂量口服参比制剂和受试制剂。按照常规的临床用药剂量和方法给药。 每日一次给药的制剂，受试者给药前需空腹10小时以上，于早晨服药，服药后继续禁食3~4小时。 每日两次给药的制剂，早晚要求略有不同。早上应空腹10小时后服药，服药后继续禁食3~4小时；晚上应至少空腹2小时，服药后继续禁食2小时。

89 缓控释制剂多次给药试验 服药1小时后方可饮水。连续服药时间达7个消除半衰期后，通过连续测定至少3次谷浓度，确定受试者血药浓度已达稳态。
谷浓度采样时间应安排在不同日的同一时间内，消除采样时间的差异对药物代谢动力学的影响。 评价达稳态的程度和速率。 达稳态后参照单次给药采样时间点设计，测定末次给药完整血药浓度-时间曲线。

90 缓控释制剂生物等效性试验 多次给药采样时间点的确定 达稳态后，参照单次给药采样时间点，测定末次给药的血药浓度-时间曲线。

91 缓控释制剂多次给药试验 研究多次给药的前提 达到稳态 稳态的确定 连续3次测定Css-min 多次给药研究内容 达稳态速度 稳态血药浓度
稳态血药浓度的波动

92 多次给药参数评价 Tmax ：达峰时间 Css-max ：稳态峰浓度 Css-min ：稳态谷浓度 Cav ： 平均稳态血药浓度 DFss ： 血药浓度波动 AUCss ： 稳态曲线下面积

93 特殊活性成分制剂 如活性成分为蛋白质多肽、激素、维生素、电解质等，因存在内源性物质干扰问题及体内降解问题，所以生物样本分析方法的建立是重点。 复方制剂 一般复方制剂的其中某一成分的体内行为不能说明其他成分的体内行为，故推荐针对每一个有效成分进行生物等效性研究。

94 生物等效性评价的统计学方法 方差分析法 贝叶斯方法 Westlake方法 双向单侧t检验法 90%置信区间法

95 生物等效性评价的统计学方法 方差分析法 设定的无效假设是两药无差异，检验方式为是与否，在P<0.05时，两者差异在多数情况下有统计学意义（不等效）；在P>0.05时，两者差异在多数情况下无统计学意义（等效）。 双向单侧t检验法 判断制剂间的主要药物代谢动力学参数AUC和Cmax的差异是否在允许范围内。 90%置信区间法 由上述双向单侧t检验结果，可求算90%置信区间。

96 生物等效性结果评价 AUC、Cmax 要求90%可信区间在80%~125%范围内。对于治疗窗窄（治疗时的血药浓度范围）的药物，这个范围需适当缩小。而在极少数情况下，如果经临床证实合理的情况下，也可适当放宽范围。 Tmax 在释放快慢与临床疗效和安全性密切相关时需要统计评价，等效范围可根据临床要求来确定。

97 生物等效性研究豁免问题 某些固体制剂，如以水溶性好的活性成分制成的颗粒剂，是用水完全溶解后口服，已经不存在体内释放和吸收过程，可以考虑不进行生物等效性研究。 大多数静脉制剂不存在体内释放和吸收的过程，通过严格的药学质量控制手段可以达到与已上市同类制剂的安全性和有效性，可以豁免。如果采用特殊处方和工艺的静脉制剂，会影响活性成分在人体内的行为；或者采用的辅料特殊，影响到制剂使用的安全性，应进行生物等效性研究。

98 生物等效性计算实例 考查苯磺酸氨氯地平片的受试制剂与已上市的参比制剂是否生物等效。
选取20名健康自愿者随机分成A、B两组。分别空腹服用10 mg受试制剂和参比制剂。服药前取空白血，服药后1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、14.0、24.0、48.0、72.0、96.0、120.0、144.0h各取静脉血5ml，离心分离血浆，-20℃冻存。 经一周洗脱期，A、B两组交叉服药，在相同的时间点取血样。用HPLC-MS/MS测定血药浓度，绘制血药浓度-时间曲线，计算主要的药动学参数。

99 受试者 受试制剂 参比制剂 生物利用度F（%） Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-t (ng·h/ml) 1 8
6.05 289.99 6.18 10 244.91 118.4 2 6 6.22 262.14 7.17 350.63 74.8 3 14 3.81 176.54 4.50 168.98 104.5 4 8.35 250.32 229.45 109.1 5 5.10 248.21 6.15 265.13 93.6 5.51 185.51 5.49 230.93 80.3 7 5.57 249.73 5.08 231.80 107.7 5.32 229.07 8.95 210.24 109.0 9 281.59 7.11 338.54 83.2 5.90 214.55 4.82 202.18 106.1 11 8.70 260.43 8.18 296.22 87.9 12 5.38 268.13 6.02 265.88 100.8 13 6.47 315.99 8.56 336.77 93.8 7.79 283.30 6.26 367.26 77.1 15 6.56 306.81 11.29 307.03 99.9 16 307.69 8.41 265.30 116.0 17 5.29 236.82 8.31 290.99 81.4 18 4.94 264.24 5.43 264.53 19 5.99 293.11 7.41 231.96 126.4 20 258.57 5.96 314.85 82.1 均值 6.10 259.13 6.87 270.68 97.6 标准差 2.2 1.15 37.76 1.68 2.0 53.70 14.8

100 20名健康受试者口服受试制剂和参比制剂后主要药动学参数方差分析结果
F值 制剂间 周期间 个体间 AUC0-t 1.01 0.10 4.37 AUC0-∞ 0.35 0.01 5.00 Cmax 4.28 1.05 2.26 方差分析结果：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax的制剂间和周期间无显著性差异，但个体间有明显差异。

101 20名健康受试者口服受试制剂和参比制剂主要药动学参数双单侧t检验和90%置信区间法检验结果
AUC0-t 5.3 7.4 90.8 % ~ % AUC0-∞ 6.1 7.3 92.5 % ~ % Cmax 4.7 8.9 89.9% ~ 98.3 % AUC、Cmax双单侧t检验结果显示：t1＞T（1-0.05）（18）＝1.73；t2＞T（1-0.05）（18）＝1.73同时成立，接受两制剂生物等效的假设。（1-2α）置信区间与双单侧t检验法所得的结论一致。

102 20名受试者口服受试制剂和参比制剂后 Tmax秩和检验结果
参比组秩和 受试组秩和 U值 P值 结论 467.0 353.0 1.612 0.107 合格 Tmax的非参数检验结果显示，P＞0.05，说明受试制剂与参比制剂之间无显著性差异。

103 结 论 20名健康受试者口服受试制剂和参比制剂主要药动学参数经方差分析，并采用双单侧t检验和（1-2α）置信区间法进行了生物等效性评价，结果显示：受试制剂的AUC0-t 的90%置信区间为参比制剂的90.8 % ~ %，AUC0-∞的90%置信区间为参比制剂相应参数的92.5 % ~ %，Cmax的90%置信区间为参比制剂相应参数的89.9% ~ 98.3 %。 统计分析结果表明：两种制剂具有生物等效性。

104 重 点 交叉试验中各阶段用药间隔期称 ，其长短应大于 个t1/2 。如t1/2过短，应 ；如 t1/2过长，应 。
重 点 交叉试验中各阶段用药间隔期称 ，其长短应大于 个t1/2 。如t1/2过短，应 ；如 t1/2过长，应 。 生物等效性评价的统计学方法包括 ， ， 。 生物利用度的定义、分类及区别？ 影响生物利用度药剂学方面的因素？ 举出5种常见剂型。 举出5种常见给药方式。 生物等效性分类及它们之间的关系？ 多次给药的前提？怎样确定？ 多次给药研究内容？ 多次给药评价的参数有哪些？