群体药物代谢动力学 (population pharmacokinetics)
群体药物代谢动力学 简称群体药代动力学或群体药动学 是在经典药代动力学基础上发展起来的一门新的药动学分支。 20世纪70年代末和80年代著名药代动理学权威L.B.Sheiner 将经典的药代动力学模型与群体统计学模型相结合
PPK主要研究内容 揭示药物在指定对象的药动学特征 描述固定效应与随机效应对PPK规律的影响 探索PPK规律在药物评价与应用中的途径和方法 群体动力学参数 描述固定效应与随机效应对PPK规律的影响 固定效应 随机效应 探索PPK规律在药物评价与应用中的途径和方法 分析群体、而不是个体、需要个体少数几个点，但要求较多的病例数（涉及系数数据的设计、执行和分析）
稀疏数据：是指在一个给药间隔内，血样采集1～2次，总共2～4次。 这类数据很难用经典的方法进行药代动理学分析，但可进行群体药代的研究。 采集与利用稀疏数据，研究受试人群的药代动力学特征，优化给药方案，从而提高药物治疗水平，提高新药临床试验的安全性，使“效益/风险”比值最大。 方法：NOMEM程序法（最主要的方法）
群体药代动力学：依据被称之为固定效应和随机效应的许多因素对群体病人固有的动力学差异进行描述。
固定效应：药动学参数的平均值，为不同患者特征的函数。 年龄、体征、身高以及性别 基础病理学 ·肝、肾功能损害 药物处置的其他影响因素 同时给予的其他药物引起的药物相互作用 吸烟饮酒习惯等
随机效应：不能通过固定效应加以解释的药动学差异性的定量描述。 药动学的个体间 个体内差异
对于这些固定效应和随机效应的估算能够使我们： 设计适合于特定病人群体，如老年人、儿童以及肝肾功能障碍者的给药方案； 设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案
研究所要求的资料 群体药动学通常要求两类资料 动力学资料 人口学资料 与浓度测定相关的给药方案资料，即剂量、给药途径、剂量间隔 浓度-时间资料，如血药浓度测定值、取样时间 人口学资料 病人的病理生理状态，如年龄、性别、体重、身高、吸烟饮酒习惯、疾病性质及严重性、同时给予的其他药物、生化及血液学指标
资料的搜集与贮存可通过特定设计的临床药动学/临床药效学资料库进行 现有许多适合的数据库程序可以使用，如dBASE，Loutus123， 通常采用的方法有散点图法和直方图法 浓度对时间散点图 血清肌酐浓度、体重、年龄的频度直方图
药动学参数求算方法 单纯聚集法（NPD） 将所有个体的同一时间点的浓度数据先计算其平均值 然后将平均血药浓度—时间资料拟合到适当的动力学模型 从而求得参数。
标准两步法（STS）： 先对单个个体的原始浓度—时间数据拟合适当的动力学模型 求出个体的药动学参数 然后再求出所有个体药动学参数的平均值。
非线型混合效应模型法（NONMEM程序法） 根据药动学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重和肾功能等生化数据，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度 根据实测血药浓度，对比修正个体药动学参数 反馈修正，直至达到需要的血药浓度
人工神经网络法（ANN） 模拟生物的神经网络结构和功能而形成的一种信息处理方法。 将给药剂量、剂型等当做输入层，将血药浓度看做为输出层，年龄、性别、体重、清除率等影响因素则视作为一个神经网络，相当于隐含层，通过训练疗程网络各处理节点，加以权重，建立输出和输入之间稳定的定量响应关系 可用于模式识别、预测参数和建模等多个领域。
一般研究步骤 明确研究目的 收集与评价数据 模型建立 模型验证 人口学/动力学资料 建立药动学模型、建立固定效应模型、建立统计学模型、建立混合效应模型 模型验证 检查该模型在数据行为和应用方面是否良好的描述了有效数据（内部有效性验证/外部有效性验证）
NONMEM法基本原理 该法将受试者的药时数据和生理、病理因素（如性别、年龄、身高、体重、肝肾功能等）以及可能引入的误差用一个药动学—统计学模型加以处理，采用扩展的最小二乘法一部求算出所需参数 根据固定参数和两种类型的随机参数对所观察的血药浓度时间数据进行描述 用NONMEM程序法逐一去掉每个固定效应参数进行统计分析，比较与去掉该参数之前的数值的显著性差异，除去无显著意义的固定效应参数，最终留下对所测数值有显著影响的参数，并得出计算公式。 该式意义为：Cij（第j个患者第i次测定的血药浓度）是关于很多固定效应参数的函数，这些参数可以是给药剂量、给药间隔、给药时间、清除率、表观分布容积等等固定效应因素。
NONMEM特点 适用于分析稀疏数据 直接估算药物代谢动力学群体参数 对个体差异分析能力强 操作界面欠友好，需要严格培训方能进行 药理反应与需要浓度关系不良时，不适用 需要受试者例数多，每个亚群100以上 药动学参数必须服从正态/对数正态分布
PPK应用 群体药物代谢动力学规律研究 个体化给药 群体药效学研究 药物生物利用度研究 药物相互作用
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