第十章 制药工业中的微生物控制

第一节 制药工业中的微生物污染 一、制药工业中微生物来源 空气 划分四个级别 ①一般生产区 ②控制区 ③洁净区 ④无菌区 第一节 制药工业中的微生物污染 一、制药工业中微生物来源 空气 划分四个级别 ①一般生产区 ②控制区 ③洁净区 ④无菌区 水 用于洗涤、冷却和配 制药品，水也是药物中微生物的重要来源。 厂房和设备 水 人员 原料 生产过程 药品 空气 包装 工艺流程

制药工业中的微生物污染 厂房和设备 原料和包装材料 人员与生产工艺 人是药品生产中最大的污染源，一是人体带有多种微生物，在生产过程中可直接或间接污染药品；二是人为因素如生产工艺的设计疏忽，生产人员的操作不当等引起药品的微生物污染。 选择无污染及虫兽集中区，做好绿化工作 ，设计易清洁的厂房内外表，减少出口，避免交叉污染等。设备的选用、安装要符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌。 制药原料在使用前应灭菌或抑制微生物生长，注意包装材料的无污染菌。

二、微生物污染的监测 1、常用检测方法 动态监测法－在生产中进行检测 eg：对空气的监测用平皿菌落计数法；对设备及建筑物表面用琼脂接触器在表面消毒后检测 2、检测原则 1）随机抽样－抽样方法、抽样量应符合规定 2）无菌操作 3）阳性、阴性对照－可靠性 4）结果判断－药典和行业标准规定

药品生产和药品生产环境中的有关标准 A B C D Title 药品根据染菌程度的要求分为两大类：灭菌制剂和普通制剂，WHO对药品制剂的染菌程度限度定为四级。 无菌 不得有活菌 A B 注射用制剂 眼、体腔、严重烧伤和溃疡面的制剂 Title C D 局部、受伤皮肤 和供耳鼻喉的制剂 其他制剂 活菌不得超过103个∕g(ml)，真菌不得超过102个∕g(ml) 活菌不得超过102 个 ／g(ml)，同时不得含有肠杆菌、铜绿假单孢菌、金葡菌。

三、药物变质与防护 药物被微生物污染后的外观表现和判断 液体制剂产生泥土味及异味；变成五颜六色；增稠剂和悬浮剂解聚使粘稠度下降；糖浆聚成黏丝；乳剂成团块或沙粒，另外变酸或产气可引起包装鼓胀。 以下情况可判断药品被微生物污染： 有致病菌存在 产品发现可被觉察的物理或化学变化 微生物污染 有热原质 在无菌制剂中有 活的微生物存在… 非规定灭菌药物 中的微生物超标

第二节 制药工业中的消毒灭菌 针对污染途径，根据不同药品的控制标准，选择合适的消毒、灭菌方法以保证药品的质量 一、空气中微生物的控制 第二节 制药工业中的消毒灭菌 针对污染途径，根据不同药品的控制标准，选择合适的消毒、灭菌方法以保证药品的质量 一、空气中微生物的控制 灭菌方法有过滤、化学消毒剂、UV法 1、过滤－常用 过滤介质：玻璃纤维、合成纤维 过滤方法：三级组合过滤（粗效、中效、高效）

粗效过滤器－除去10um以上的大尘粒及其他异物，可定期清洗、再生 2、化学消毒剂 1）用臭氧发生器产生臭氧、甲醛熏蒸 2）0.075%的季铵盐化合物喷雾法 3、UV（240～280nm） 静态空气－0.1~0.4w/m2 无菌车间工作时可用臭氧紫外灯管反向上层照射 通风管内－>100w/m2照射除菌

二、水中微生物的控制 根据药用水的使用范围不同，分为纯化水、注射用水、灭菌注射用水 消毒方法：热力灭菌法、过滤法、化学消毒法 1、热力灭菌法－最常用 低温消毒－80～85℃热水循环1～2h消毒，减少内源性污染。适用于纯化水系统中活性炭过滤器和使用回路 蒸汽灭菌－121℃ ，30min，杀死一切微生物，用于注射用水系统灭菌

2、过滤法 超滤和反渗透，可除去细菌和芽孢 3、化学消毒法 Cl2、NaClO等 仅用于原水和粗洗用水的消毒

三、设备的消毒灭菌 制造材料不同，消毒方法各异 配料罐（不锈钢）－先用高压水冲洗，再用热水、蒸汽、含氯消毒剂处理 发酵罐、传输管道、供水系统等密闭型设备可用高压蒸汽灭菌 密封管、硅胶管等耐热、耐酸碱，可用蒸汽或化学消毒剂灭菌 塑料制品不耐热，可用过氧乙酸、H2O2、戊二醛等浸泡

四、原料药的消毒灭菌 既消除微生物污染又不影响药物的稳定性和纯度 eg：植物药材：可晾晒、烘烤除水分以减少微生物的生长 耐热药：干热灭菌 生化药品（菌苗、疫苗）：过滤除菌

五、药品制剂的消毒灭菌 固体制剂（口服）：一般不灭菌，符合药典规定即可，加强生产过程中的验证和控制 液体制剂（针剂、输液剂）：常用高压蒸汽灭菌法；对热不稳定的用过滤除菌；多数药物对辐射稳定，可用γ－射线灭菌 半固体制剂（软膏）：辐射或干热法（对热稳定）

第三节 制药工业中常用灭菌法的验证 验证是对一个项目和工艺的预期评估，以保证设计的项目和工艺在规定的操作和控制条件下得到质量稳定、一致的产品，消毒灭菌的验证是药品生产验证的重要内容

第三节 制药工业中常用灭菌法的验证 验证是对一个项目和工艺的预期评估，以保证设计的项目和工艺在规定的操作和控制条件下得到质量稳定、一致的产品，消毒灭菌的验证是药品生产验证的重要内容

湿热和干热灭菌法的验证 湿热灭菌应用广泛，可用于药品、溶液、培养基、敷料、管道等的灭菌 干热灭菌一般用于耐高热的无菌容器和生产用器械的灭菌。 条件：160～170 ℃ ，2h以上；170～180 ℃ ，1h以上；去除热原要求250 ℃以上，>30min

仪器和器材 仪器：高灵敏度热电偶（校准）、数据记录仪 生物指示剂：芽孢及E.coli的内毒素（热原）, 湿热法用生孢梭菌的芽孢，干热法用枯草杆菌的芽孢 灭菌周期 对热不稳定的产品要严格控制灭菌时间，同时又要保证生物负荷存活率少于10-6

验证要点 1、无负荷热分布测试 空腔体测试：各点温差<1℃，重复3次均合格 才能进行满负荷研究 2、满负荷热分布及热穿透测试 选择代表性物品进行测试 3、生物能力认定 与满负荷同时进行 接种生物指示剂的物品放在每个空间的最冷区 此外，消毒灭菌法的验证还包括辐射灭菌的验证、顾虑除菌的验证、化学消毒剂灭菌的验证等

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