新版GMP规范的有关说明 和美国FDA的借鉴 2013.8 杭州

介绍的主要内容 一、什么是GMP？ 二、我国医药工业推行GMP的回顾 三、新版GMP的特点 四、实施新版GMP的关键内容 五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴

一、什么是GMP？ 1、GMP来源 GMP： Good Manufacturing Practice 都英文缩写，字面 意思：优良制造实践。 来源于19世纪美国海军工程部设计指导手册。它的发 展历史有上百年。由于在美国发生一系列公共卫生灾难事 件而产生了美国食品、药品法案（Food，Drug &Cosmetic Act），根据该法律制定了药品生产质量管理规范，习惯称 为GMP。

一、什么是GMP？ 2、GMP的特点是什么? 用通俗话来描述GMP的话： “把你想做的事情写下来，按你写下来的去做，把你所做的记下来” GMP和ISO9000质量体系认证及全面质量控制的不同: TQC 质量控制 被动性控制 ISO9000 质量保证 建立质量体系 GMP 过程控制 设计质量 主动性控制 GMP的理念是:质量是来源于设计(QbD) GMP的标准是动态的，一直在发展和变化的，所以连续不断 地改进是GMP的常态。

二、我国医药工业推行GMP的回顾 1、98版GMP

三、新版GMP的特点 1、吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨 主要是参照欧盟、WHO-GMP规范范本修订，在无菌附录里，直接引 用欧盟和WHO的洁净标准。其结构与美国FDA的GMP规范不同。 2、注重科学性、强调指导性、可操作性和可检查性； 避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。

三、新版GMP的特点 3、新旧GMP的法规的框架区别 （1）98版GMP的基本框架是 （2）新版GMP采用了基本要求加附录的结构框架 附录总则 非无菌药品 无菌药品 原料药 生物制品 中药制剂 中药饮片 放射性药品 医用气体 GMP基本要求 无菌药品 生物制品 血液制品 原料药 中药制剂 中药饮片 放射性药品 医用气体

三、新版GMP的特点 4、药品GMP基本要求 5、无菌药品附录 为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修改。

三、新版GMP的特点 5、生物制品附录 对种子批、细胞库系统的管理和生产操作及原辅料提出了具体要求 6、血液制品附录（新增） 7、中药制剂附录 强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。 对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。

三、新版GMP的特点 7、原料药附录 8、增加了术语一章，去掉了附则一章 主要依据ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。 8、增加了术语一章，去掉了附则一章

四、实施新版GMP的关键内容 1、硬件改造（无菌药品的附录）

四、实施新版GMP的关键内容 1、硬件改造（无菌药品的附录） （1）空调系统的一些重要参数的变化 ① A级的断面风速的提高。 ② 各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。 10Pa/5Pa。(压力平衡和能耗)。 ③ 取消净化车间温湿度设计参数的规定。

四、实施新版GMP的关键内容 1、硬件改造（无菌药品的附录） ④其他新增 a.增加了自净时间的指导值（15~20分钟） b.B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。 c.烟雾试验的录像。 d.应设送风机组故障的报警系统。安装压差表，定期记录。 e.设置单独的扎盖区域加抽风装置。 f.无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行。 g.生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。 h.血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专用，各区域应有独立的空气净化系统。

四、实施新版GMP的关键内容 2、新版GMP实施的验证要求： （1）厂房、辅助设施和设备确认与验证 ① 设计确认（DQ）应证明设计符合GMP 要求； ② 安装确认（IQ）应证明建造和安装符合设计标准； ③ 运行确认（OQ）应证明运行符合设计标准； ④ 性能确认（PQ）应证明在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求.

四、实施新版GMP的关键内容 2、新版GMP实施的软件要求： 4Q（DQ/IQ/OQ/PQ）确认的特点 DQ和IQ/OQ/PQ的关系：DQ是设置了IQ/OQ/PO要完成的目标和内容，IQ/OQ/PQ是验证DQ的目标和内容正确性，可行性和可操作性。 IQ是证明安装的厂房、设备和设施达到DQ要求； OQ是证明其功能达到DQ要求； PQ是证明其操作性能达到DQ的要求。 DQ/IQ/OQ/PQ的文件构成一个完整的CGMP要求的确认。

四、实施新版GMP的关键内容 范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认 (1)厂房设施(环评、能评、安评和初步设计或方案设计） 内容包括而不限于以下： 车间平面布置设计 设备平面布置设计 生产工艺流程设计 车间主要人物流布置设计 空调系统原理设计 洁净水系统原理设计 压缩空气原理设计 环评、能评和安评

四、实施新版GMP的关键内容 范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认 (2)设备选型（URS用户需求说明书/技术响应书/设备确认书） ①固体制剂车间的主要生产设备 制粒机/压片机/包衣机/总混机/胶囊机 ②包装设备 塑瓶包装机/铝塑包装机 ③清洗设备 清洗站 ④主要实验室设备 溶出仪（Dissolution）/液相色谱（HPLC）/气相色谱（GC）/ 原子吸收光谱AA/粒度仪/X衍射等.

四、实施新版GMP的关键内容 范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认 (3)重要辅助设施（URS系统用户需求说明书/技术响应书/系统完成确认书） ①洁净空调系统 ②纯净水系统 ③压缩空气系统 ④温湿度控制的仓储系统 ⑤自动化高架仓库储存系统

四、实施新版GMP的关键内容 2、新版GMP实施的质量保证要求： （2）质量保证系统（二部分） （A）在产品的异常情况下应对措施。 ①客户投诉； ②偏差/OOS（实验室超标）/偏差调查（处理） ③风险评估 ④CAPA(纠正和防范措施） ⑤变更控制

四、实施新版GMP的关键内容 ①客户投诉 企业必须建立一套有效的客户投诉程序，能够正确处理产品有关的客户投诉。 投诉可以分成 a.与产品质量有关的投诉； b.与产品质量无关的投诉 也可分成： a.严重投诉: Ⅰ.严重不良反应（必要时报药监局）； Ⅱ.可能危及患者健康的； Ⅲ.可能需要从市场上召回的。 b.一般投诉： 其他。 客户投诉是产品异常情况的一条反馈渠道 2017/3/10

四、实施新版GMP的关键内容 ② 偏差/OOS超标/偏差调查（处理） 实验室检测的偏离预定标准的结果 OOS（实验室超标）是偏差的一种 合格标准 内控标准 一般偏差 OOS 杂质含量 生产批次 2017/3/10

四、实施新版GMP的关键内容 偏差的类型 与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的 与下列文件或规定不相符的偏差 已经批准的批生产记录 原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准 生产过程控制标准 与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差 水、电、气（汽）的正常供应 设备的正常运行 计量器具的校验 环境控制结果 安全与环境方面条件

四、实施新版GMP的关键内容 偏差的严重等级 轻微: 严重： 重大: 影响最终成品质量，需要复验； 违反GMP行为 不影响最终成品质量 造成成品报废 影响企业和产品形象 重大: 影响最终成品质量，需要复验； 违反GMP行为 轻微: 不影响最终成品质量

四、实施新版GMP的关键内容 偏差的调查 调查的目的 调查的时效 查明偏差发生的原因 为制定纠正与预防措施提供依据。 确认偏差时，5天必须起动调查，30天必须关闭。

四、实施新版GMP的关键内容 偏差处理相关部门的职责 质量部门： 负责组织偏差调查 分析和汇总 提出纠正和预防措施 跟踪纠正和预防措施执行情况 相关部门： 积极协助有关部门调查偏差产生原因 严格按偏差处理意见进行偏差处理 对相关人员进行培训 及时采取措施，避免类似的偏差发生

③质量风险评估 (风险评估是危害频次和危害程度的综合结论，评估结果需被量化。) 四、实施新版GMP的关键内容 ③质量风险评估 (风险评估是危害频次和危害程度的综合结论，评估结果需被量化。) 低风险：1－5 中等风险：5－9 高风险： 10－25

四、实施新版GMP的关键内容 风险的分类 系统风险（设施与人） 例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素 体系风险（组织） 质量体系、控制、测量、法规符合性 过程风险 工艺操作与质量参数 产品风险（安全性与有效性） 例如：质量属性

四、实施新版GMP的关键内容 主要的风险管理工具 基本的风险管理的简明方法 流程图 检查表 过程图 因果分析图 失效模式与影响分析（FMEA） 失败模式，影响和关键点分析（FMECA） 过失树枝分析（FTA） 危害源分析和关键控制点（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 风险评级和过滤 支持性统计学分析工具

四、实施新版GMP的关键内容 质量风险管理工具的选择 使用的工具 普通 详细 系统风险 （设施与人） 系统风险 工艺风险 产品风险 使用的工具 普通 详细 系统风险 （设施与人） 系统风险 工艺风险 产品风险 （安全/有效） 风险排列与过滤 ★ ★ ★ 失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点 过程流程图 ★ 流程图 统计工具 检查表 ★

四、实施新版GMP的关键内容 质量风险管理工具：过程图 空气 F. Erni, Novartis Pharma 配料g 过筛 沸螣 床干燥器 EXAMPLE 空气 配料g 过筛 沸螣 床干燥器 Scale 造粒 Air 磁分离 未料 过筛 压片 包装 包衣 F. Erni, Novartis Pharma

四、实施新版GMP的关键内容 质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图） 片剂硬度因果关 系图 EXAMPLE 片子 硬度 干燥 磨粉 造粒 起始 物料 压片 包衣 设施 因素 操作者r 温度/湿度 重新压片 主压片 进料速度 压片速度 冲填深度n 喷雾速度 锅速度 喷枪距离 温度 雾化压力 重新干燥 时间 相对湿度 气流 振荡周期 过筛速度 筛规格 口径 原料 P.S. 工艺条件 LOD HPMC Methoxyl Hydroxyl 干燥失重 其它 Syloid 乳糖 水 黏合 雾化方式 压力 出料 切断速度 混合速度 终点 动力 效期 工具 操作者 培训 分析 方法 取样 料斗e 片剂硬度因果关 系图 © Alastair Coupe, Pfizer Inc.

四、实施新版GMP的关键内容 ④纠正和预防措施（CAPA）： 纠正是“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷 事件进行的更正。 预防措施是针对产生的原因，“消除确定潜在不合格及其原因” 是防止不合格发生的措施的需求 。

四、实施新版GMP的关键内容 ⑤变更控制 什么是变更？ 对产品有潜在的变化活动 为什么要进行变更控制？ 对制造可重复性有影响变化的活动 为什么要进行变更控制？ GMP就是对质量的一个设计，变更控制就是对原来的设计进行变 更。 变更的种类 主动的/企业进行创新、研发工艺改进，为产品的提高收率或质量。 被动的/CAPA 纠正与预防措施、审计结果和风险管理（评估）的要求 RA（注册部门）负责法律法规要求的变更 QA（质量部门）负责与GMP质量有关的变更

四、实施新版GMP的关键内容 偏差/OOS实验室超标的原则处理步骤： 1.偏差 发现 2.现场 控制 6.CAPA 跟踪 3.实验室 调查/ 全面调查 5.CAPA 4.产品质量 风险评估 变更控制

四、实施新版GMP的关键内容 (B)质量保证体系中的体系预防措施 ①产品的年度回顾 ②GMP的内审 ③供应商审计和批准 ④培训 2017/3/10 此处添加公司信息

①年度产品回顾 GMP规定对逐个产品做年度回顾 年度产品回顾的内容： 产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； 关键中间控制点及成品的检验结果： 所有不符内容合质量标准的批次及其调查； 所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预 防措施的有效性； 生产工艺或检验方法的所有变更； 药品注册所有变更的申报、批准或退审； 稳定性考察的结果及任何不良趋势；

四、实施新版GMP的关键内容 年度产品回顾的内容 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查； 其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善； 新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况； 相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； 对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。

四、实施新版GMP的关键内容 实施年度产品回顾的目的 确认现行生产工艺及控制方法的有效性； 质量标准 生产工艺 再验证的评估 寻找改进产品质量或降低成本的途径；（控制预防作用） 评估变更控制系统的有效性； 与管理层沟通的信息

四、实施新版GMP的关键内容 ②GMP内审 ③供应商审计和批准 ④培训 规定企业每年必须做自己内部GMP审计 质量部门负责，相关部门配合 制定年度/月度内审计划 发现偏差/实施偏差处理 ③供应商审计和批准 企业必须对所有药品生产质量有关供应商进行审计和批准 质量部门负责 审计可以分为：问卷调查和现场审计并出审计报告 目的是确保原辅料、包装材料符合预定的标准 ④培训 企业的GMP培训由3级组成：公司/车间（部门）/岗位 质量部门和人事部门负责制定年度计划和公司级培训 车间（部门）负责车间（部门）和岗位培训。 SOP标准操作规程必须被100%的贯彻执行 39

五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴 （1）如何实现偏差调查和OOS调查的充分性和完整性？ 如何鉴别实验室错误，偏差和OOS? （2）如何才能做到纠正和预防措施（CAPA）的充分性和完 整性？

五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴 2、FDA GMP规范的借鉴 （1） FDA的CGMP规范的特点： 不同于我国的新版GMP，它的体系基于 科学性：QbD、PAT； 系统性：六大系统： 可靠性：以风险评估为基础的可靠性分析

五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴

五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴 （2）美国FDA的CGMP法规体系（6大系统）： 质量、厂房和设施、物料、生产、包装标签和实验室

五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴 3、借鉴FDA CGMP的系统方法来正确实施新版GMP的质量系统 FDA 建议: 一个偏差和OOS的处理要包括4个要素 (1)科学地找出发生的原因 (2)评估对产品质量造成的影响 (3)分析发生的原因是系统还是个体现象 (4)给出系统或者个体纠正和预防措施 经典的偏差和OOS调查程序逻辑关系如下页所示：

实验室提出假设测试申请-使用新配制的溶液 实验室数据产生 是否有确定的实验室过错 是 实验室预调查 -原检验员与其上级共同调查 是 进入正式调查通知程序，展开第一阶段调查。 否 结果是否符合标准 正常放行 是否有确定的实验室过错 是 是 否 否 实验室假设测试 -使用原配制的溶液 确定试验错误。按正常程序测定样品 是否需做正式调查 否 实验室提出假设测试申请-使用新配制的溶液 QA审核并批准进行假设复验 是否有确定的实验室过错 是 实验室假设测试 -使用新配制的溶液 否 是否有确定的实验室过错 是 产品，批次，检测历史回顾 否 复验方案 复验方案 实验室复验 (2个检验员) 复验结果报告 QA QA批准复验方案以及第一阶段调查报告 展开第二阶段调查-全面调查 QA批准复验方案以及第一阶段调查报告 进入生产偏差调查程序 偏差调查报告 QA 实验室复验 是 是否需要启动CAPA? CAPA跟踪 进入CAPA程序 复验结果报告 QA 否 产品评估，确定是否放行? 否 建议拒绝 是 建议放行 OOS 关闭

五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴 4、范例 （1）实验室标准品的范例 （2）过滤袋破损的范例 （3）实验仪器标定（PH计）范例 （4）稳定性研究的范例（漏水、漏冷却液） （5）产品变晶形(客户抱怨)的处理范例 （6）制剂清洗错误的处理范例

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