冻干工艺优化方法及案例分析 泰盛：刘近荣
通过本次培训你将会了解 冻干工艺优化的基本方法. 冻干工艺优化过程中的需要注意的关键点. 冻干工艺优化过程中的风险因素. 如何平衡风险和最优化.
内容 1 平衡!—优化与风险 2 冻干工艺基本优化方法及注意事项---某蛋白药物的冻干工艺优化分析
1 平衡!—优化与风险 4
思考 冻干过程中有哪些需要优化的因素? 冻干工艺优化是否会给产品带来风险?
冻干过程 冷冻阶段 干燥阶段 ( 升华 ) 二次干燥 ( 吸附 )
我们能够从好的冻干工艺中得到 1 低的水分含量 2 优良的产品外观 3 最短的周期
低的水分含量 安全 好的外观 最短的周期 高效
冻干工艺优化的目的 在不影响冻干制品质量的前提下，使冻干工艺的周期达到最短。
冻干过程需要优化的参数 时期 参数 预冻 一次干燥 二次干燥 降温速率 板层温度 升温速率 压力 退火与否 退火温度 是否维持过冷点 最终冻结温度
温度是否可以任意升高？ 制品温度
是否可以使用任意的真空度？
思考 冻干过程中不合理的温度和压力会导致什么样的结果 ?
冻干产品外观给人的启示 人们通常首先通过产品外观来判断冻干药品的质量 外观良好的冻干产品
较差外观的冻干产品
差的外观预示着冻干过程中出现了某些问题或风险: 水分含量偏高 残留有机溶剂未充分去除 有关物质含量增加 其它
冻干过程中风险的分类 环境对药品的污染 风险 药品内部化学变化
为什么冻干过程中存在风险 温度 浓度 冻结样品内部孔洞 pH 原 因 晶体 …… 水 缓冲剂 溶剂 应用程序接口 保护剂 ……
上述情况下的可能结果 化学反应 溶解度变化 升华速率下降 细胞膜受损 结 果 …… 水 缓冲剂 溶剂 应用程序接口 保护剂 ……
具体风险描述 发生阶段 事件 结果 冻结 低温效应 形状不均匀 活性降低 冻结效应 浊度超标 pH超标 干燥 脱水效应 有关物质超标 水分超标 有机溶剂超标 终点判断错误 色泽变化 溶解速率变化 储藏 氧化 晶型变化 水解 粒径变化 凝集 包埋率变化 非酶褐变 脆碎度变化 脱酰胺 稳定性变化 包材影响 爆瓶
我们关心 如何将风险和高效加以平衡
冻干工艺基本优化方法及注意事项 ---某蛋白药物的冻干工艺优化分析 2 冻干工艺基本优化方法及注意事项 ---某蛋白药物的冻干工艺优化分析 23
案例 ----- 某蛋白药物的冻干工艺优化
来自某客户的原始配方、曲线及产品图片 底部萎缩 时期 温度 (oC) 设定时间 (hours) 持续时间（hours) 预冻 -40 0.5 3 57 -50 2 一次升华 -10 18 6 二次升华 10 7 30 9 40 底部萎缩
问题的可能原因分析 崩解温度TC 未测定 (错误的工艺设计步骤). 冻干终点未判断. 一般可采用一步升降温，而非阶段升降温. 风险 高效
如何降低该蛋白药品冻干过程可能带来的风险 崩解温度(TC) 升华终点测定
崩解温度的作用 在工艺优化过程中，崩解温度测定是首先进行的步骤，同时也是最关键的步骤。
如何使用崩解温度来指导工艺优化 Drug Drug Drug TC 温度
冻干曲线与崩解温度的关系 搁架 TC 产物
怎样检测产品温度 利用热电偶 采用数学计算的方法
怎样使用热电偶
热电偶的理论摆放位置 低温点 高温点 热电偶
温度监测过程中的注意事项
怎样检测升华终点 压力升 = (最终压力值– 初始压力值)/时间 Step 1, 观察冰面的位置，并判断是否有必要进行压力升判断. Step 4, 一般30s后记录最终的压力值. Step 5, 计算压力升. = (最终压力值– 初始压力值)/时间
压力升测定经验评价标准
为什么压力升测定影响产品质量 TC 干燥层 冻结层
冻干工艺优化的关键因素 冻干工艺优化预示着要获得最短的工艺周期. 获得最短工艺周期最关键的因素是 温度.
优化冻干工艺的方法 实验学方法 数学计算法
实验学方法设计冻干工艺---全因子设计 总实验数量= mn level 1 level 2 level 3 …… level (m-1) factor 1 factor 2 factor 3 factor (n-1) factor n 总实验数量= mn
优化策略
数学计算方法优化冻干工艺
数学计算方法优化工艺的思路 Temperature of interface between frozen layer and dried layer Effective diffusivity coefficient Correction coefficient
数学方法优化冻干工艺具体过程描述 计算节点 ……
推荐的冻干工艺优化方法 TP TC 2013 制药行业培训中国年会
优化的两个任务 提高TC 提高制品温度至接近 TC的位置, 甚至超过崩解温度.
如何提高TC 1 退火 2 慢冻
尝试升高该蛋白药物的TC 预冻方式 温度（oC） TC（oC） 快冻 -60 -50 退火 -45 -20 -45 -39 慢冻 -48 -45 -20 -45 -39 慢冻 -48 效果不佳
如何寻找可能的制品最高温度点 挑战性实验
该蛋白制品挑战性实验结果 在升温过程中直至升华完全仍未发生制品异常形态变化
如何将风险控制与工艺优化相结合 步骤 1 尝试在理论TC指导下的工艺，并检测产品质量。 2013 制药行业培训中国年会
尝试以挑战性实验结果为指导的冻干工艺，并检测产品质量。 步骤 2 尝试以挑战性实验结果为指导的冻干工艺，并检测产品质量。 2013 制药行业培训中国年会
最终优化结果 时期 温度 (oC) 设定时间 (hour) 持续时间 总时间 预冻 -45 0.5 1.5 23.5 -20 一次升华 5 12 二次升华 30 4 相比客户原冻干曲线，时间缩短33.5 h, 58.7%
总结 冻干工艺优化应当与风险控制一同考虑，使二者达到平衡. 工艺优化最重要的参数是温度，因此最简洁的工艺优化方法应当把重心放在温度参数设计上. 工艺优化的任务包括提高制品温度和崩解温度.
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