子宫肌瘤药物治疗进展 北京大学人民医院妇产科 杨欣

子宫肌瘤药物治疗现状与定位 定位--用于短期治疗 原因： （1）治疗子宫肌瘤的药物在长期使用中有明显的风险和副作用 （2）在长期使用中风险与利益比尚不明确

子宫肌瘤药物治疗的适应症 暂时缓解贫血症状，为手术前准备 围绝经期患者，希望改善子宫肌瘤相关症状后达 到绝经状态 有特殊的医学因素不能耐受子宫切除或子宫肌瘤 切除手术 术前缩小肌瘤和子宫大小，为微创手术（经阴道 或腹腔镜手术）做准备 缩小子宫体积和肌瘤体积，为妊娠做好准备

子宫肌瘤治疗的药物种类 促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa)） GnRH 抑制剂（antagonists） 左炔诺孕酮宫内节育系统（曼月乐） 抗孕激素制剂Antiprogesterones （1）米非司酮（mifepristone） （2）选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators，SPRMs) 选择性雌激素受体调节（Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM） 芳香化酶抑制剂Aromatase inhibitors 达那唑Danazol 孕三希酮Gestrinone

GnRH-a治疗子宫肌瘤机制 降低雌激素水平 抑制生长因子的信号传导机制 抑制卵巢类固醇和粘附分子 导致DNA合成，细胞增殖和生产转化生长因子降低 导致在细胞生长，信号传导和转录因子和细胞结构的一些基因改变 降低体内孕激素水平 肌瘤降解 玻璃样坏死 肌瘤细胞大小及数目减少 减少细胞外基质 降低子宫肌瘤血流 Acta Obstet Gynecol Scand, 2003, 82: 330–334. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008,22(4),655–676.

的作用机制 GnRHa 中枢皮层 ？ 下丘脑 促性腺激素释放激素(GnRH)-- GnRHa 注射14d后 注射7-10d 垂体 FSH LH 孕激素 雌激素

每28天注射诺雷得3.6mg后血浆雌二醇的浓度变化 一项基于7例绝经前患者连续6个月注射诺雷得的研究 35 30 25 20 15 10 5 300 250 200 150 100 50 LH (mU/ml) Oestradiol (pmol/L) 绝经后雌二醇水平<110 pmol/L (n=7) (n=7) 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 这是一项基于7例绝经前患者连续6个月注射诺雷得3.6mg（每28天注射一次）后，LH及雌二醇的浓度变化。 第一次植入注射诺雷得后，LH及雌二醇在24小时内有一过性的升高，此后，迅速下降。在整个治疗期间， LH水平显著抑制(p<0.01)，雌二醇也一直维持在绝经后水平。 时间(周) 时间(周) 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 诺雷得3.6mg 诺雷得3.6mg West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 213–20 7

单独使用GnRH-a治疗子宫肌瘤 各种类型的 GnRHa的临床研究, 与安慰剂及不治疗组相比，均明显减少子宫和肌瘤的体积 改善与子宫肌瘤相关的症状如月经过多 提高血红蛋白水平 长期使用发生雌激素缺乏，产生绝经相关症状及骨密度降低 使用的标准时间临床上限制为６个月 停止治疗子宫及肌瘤体积恢复到治疗前水平

GnRHa 子宫肌瘤术前治疗的荟萃分析 19个GnRHa用于子宫肌瘤切除或子宫全切术前的RCT研究 术前使用GnRHa 3-4个月 术前血红蛋白和血球压积明显提高 纠正了缺铁性贫血 子宫体积及肌瘤体积均缩小 子宫全切手术的手术时间缩短出血量减少 原计划进行开腹子宫全切术，而改为经阴道子宫全切术的比率增加 Cochrane Database Syst Rev 2000; 2. CD000547

术前使用GnRHa的缺点 费用增加 出现绝经相关症状 治疗时间延长 骨骼丢失 有可能增加术后肌瘤的复发几率 在低收入和中等收入的国家术前使用不可行 所以关于术前使用GnRHa尚存在争议

NICE-重度月经出血药物治疗指南（HMB） 达那唑不应该常规使用治疗HMB（A） 仅在黄体期给予的口服孕激素不应当用来治疗HMB（Ａ） 应当在手术前或其他治疗子宫肌瘤选择为禁忌时（包括手术或栓塞时）选择GnRH >6月时反相添加HRT（B）

GnRH 抑制剂（antagonists） 美国 FDA已批准临床使用GnRH 抑制剂阿巴瑞克（abarelix）和西曲瑞克cetrorelix ，加尼瑞克 （ganirelix) GnRH 抑制剂占据和抑制垂体的GnRH受体阻止内源性 停用后垂体-性腺轴功能迅速及可预知性的恢复 GnRH 抑制剂加尼瑞克每天2mg，可使绝经期女性子宫肌瘤及子宫体积迅速缩小，副作用很小 如果有长效GnRH拮抗剂术前使用GnRH拮抗剂要优于GnRH激动剂 Br J Obstet Gynaecol 2005; 112: 638–642.

左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)是一种T型形状的宫内节育器，内含52mg左炔诺 孕酮（LNG），每日释放20 μg 放置直径4.8mm 19mm 32mm 纵形管内含52mg 左炔诺孕酮 T形塑料支架 尾丝 完美配合宫缩 避免穿孔和损伤 有利复原，方便取出 聚乙烯+钡酸盐 曼月乐是一个可置入子宫腔内的T性弹性支架，支架的主干部位是一个激素储药库含有52mg左炔诺孕酮，被置入子宫后，能稳定、持久地每天向宫腔内释放20微克左炔诺孕酮。 Bednarek PH, Jensen JT. Safety, efficacy and patient acceptability of the contraceptive and non-contraceptive uses of the LNG-IUS. Int J Womens Health. 2010 Aug 9;1:45-58 14

曼月乐®作用机理的核心：LNG的局部作用 宫颈粘液增厚 抑制精子通过 抑制精子的活动 抑制精子和卵子的结合 抑制子宫内膜增生 抑制着床 这张图显示的是曼月乐的主要作用机理，可以看出它有三重作用，从而奠定了它高效的避孕效果的理论基础。这三重作用分别是宫颈粘液增厚 抑制精子通过；抑制精子的活动 ，抑制精子和卵子的结合；以及抑制子宫内膜增生抑制着床。 曼月乐®作用机理的核心：LNG的局部作用 Paula H Bednarek，et al.Safety, efficacy and patient acceptability of the contraceptive and non-contraceptive uses of the LNG-IUS. International Journal of Women’s Health .2009:45–58 15

血管变化包括动脉管壁增厚、螺旋小动脉被抑制及毛细血管血栓形成4 曼月乐®置入前 曼月乐®置入后 抑制子宫内膜的生长1,2 子宫内膜的腺体萎缩、间质水肿和蜕膜样变、粘液变薄、上皮失去活性、无分裂相、血管受抑、炎细胞浸润等，3个月内上述改变达到均匀一致，而后无进一步改变3 血管变化包括动脉管壁增厚、螺旋小动脉被抑制及毛细血管血栓形成4 另外还呈现中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞增加等炎症反应和局灶性间质坏死5 子宫内膜中高浓度的左炔诺孕酮（LNG）下调了内膜中雌激素和孕激素的受体，使得子宫内膜对血液循环中的E2不敏感（因此抑制了子宫内膜生长）。  在使用曼月乐®仅几个月后，子宫内膜的腺体出现萎缩，基质肿胀并出现蜕膜化，粘液变薄，子宫内膜上皮失去活性，Perino等31将其描述为“单层圆柱-立方体，失去有丝分裂”。 血管的改变包括动脉壁增厚、螺旋小动脉生长抑制以及毛细血管血栓形成。32同时，还描述了以中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞增多为特征的炎性反应，28，32也可能出现局限性基质坏死的情况。 放置系统后3个周期内，出现子宫内膜的改变，32在长期过程中，不会出现进一步的组织学变化。11 Pakarinen et al. 1998 Silverberg et al. 1986 Perino et al. 1987 Zhu et al. 1989 Hum Reprod, 1998, 13(5):1218-1224 16

曼月乐可否用于治疗子宫肌瘤引起的月经过多 观念的转变 由于宫腔形态改变， 子宫肌瘤常为放置IUD的禁忌证 以前 LNG-IUS治疗子宫肌瘤 引起月经过多 减少阴道出血量 预防和纠正贫血 现在 Mercorio F, et al. Contraception. 2003.

曼月乐治疗子宫肌瘤相关的月经过多 作者 发表年份 研究类型 样本量 对照 结果 (如无特殊说明，均为1年随访时间） Soysal and 2005 回顾前瞻性队列研究 64 32 LNG-IUS vs. 32 热球内膜剥离术 减少出血量相似(约 90%)；升高血红蛋白相似；子宫肌瘤大小没有测量 Grigorieva et al. 2003 回顾前瞻性研究 67 没有对照 出血量显著减少；铁和血红蛋白含量显著改善；肌瘤体积缩小 (33%) Wildemeersch and Schacht 2002 前瞻性 14 13名患者出血量显著减少 肌瘤大小没有显著改变 R. Varma et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 125 (2006) 9–28.

曼月乐与症状性子宫肌瘤 LNG-IUS治疗3年 子宫肌瘤相关的月经过多 特发性月经过多 避孕组 N 28 32 子宫体积 缩小 缩小 子宫肌瘤相关的月经过多 特发性月经过多 避孕组 N 28 32 子宫体积 缩小 缩小 子宫肌瘤体积 缩小 缩小 闭经率分别为 44.5% 53.4% 57.1% 点滴出血率为 11% 7.7% 4% Magalhães J, et al. Contraception, 2007,75:193-8.

LNG-INS治疗子宫肌瘤相关月经过多 系统综述(2006年) 1个群组研究、5个前瞻性观察研究及1个病例报告 LNG-IUS可以显著降低月经血量(84%~90%) 增加血红蛋白水平(2~3 g/dL) Varma R, et al. Eur J Obstetr & Gynec and Reprod Biol.2006

当子宫平滑肌瘤直径小于3cm，没有引起子宫腔畸变 NICE指南--重度子宫出血HMB 当子宫平滑肌瘤直径小于3cm，没有引起子宫腔畸变 时（排除粘膜下子宫肌瘤），应当考虑药物治疗 如果病史和检查表明药物治疗是恰当的，并且激素或非 激素治疗都可接受，如果期望长期使用的话，应首先考虑 应用LNG-IUS治疗 [A] 使用LNG-IUS的妇女应当考虑到出血方式的预期变化， 应当考虑坚持至少6个周期以观察治疗的效果 使用LNG-IUS的妇女应当考虑到出血方式的预期变化，尤其在月经周的前几天内，并且可能持续6个月以上。因此她们应当考虑坚持至少6个周期以观察治疗的效果。[D(GPP)] NICE guideline 2007.

曼月乐治疗子宫肌瘤－－小结 宫腔没有显著变形子宫肌瘤（排除粘膜下子宫肌瘤）并月经过多的患者，曼月乐是理想治疗选择 曼月乐长久显著改善子宫肌瘤引起的月经过多，改善贫血等症状

抗孕激素制剂Antiprogesterones 在肌瘤组织中有雌孕激素受体 肌瘤中孕激素受体mRNA及受体蛋白水平均呈持续性高表达，并明显高于子宫内组织 肌瘤的发生发展与雌激素及孕激素受体的含量有关 孕激素在肌瘤发生机制中起主导作用，是肌瘤发生的起动因子 孕酮及合成孕激素也促进子宫肌瘤细胞的增值 抗孕激素和孕激素受体激动剂/拮抗剂可能用于子宫肌瘤的药物治疗 米非司酮 选择性孕激素受体调节剂

米非司酮（mifepristone） 米非司酮为受体水平抗孕激素 有终止早孕、抗着床、诱导月经、抗排卵及促进宫颈成熟等作用 米非司酮与孕酮受体的相对结合力是孕酮的5倍 与糖皮质激素受体的结合力为地塞米松的3倍 与雄激素受体的结合力是睾酮的25% 与雌激素及盐皮质激素无结合力 为强效抗孕激素作用 较高剂量有抗糖皮质激素作用

两种不同剂量米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效观察 43 例有症状的子宫肌瘤 非随机前瞻性研究 甲组28 例, 每天服用米非司酮10mg 乙组15 例, 每天服用米非司酮20mg 从月经第1～3 天开始服用, 连续服用3 个月 两组患者在治疗期间均闭经, 痛经和下腹坠、胀痛症状消失 所有患者的贫血均得以纠正, 平均血红蛋白每月上升14～16g / L 用药3 个月后 甲组肌瘤缩小了41. 4%( P < 0. 01) , 乙组肌瘤缩小了43. 0%( P< 0. 01) 结论: 每日口服米非司酮10mg 是较为理想的治疗剂量 适合于肌瘤较大和( 或) 严重贫血患者术前准备 围绝经期有症状子宫肌瘤患者的保守治疗。 Chin J Obstet Gynecol , Oct ober 1996, Vol. 31, No. 10

低剂量米非司酮治疗子宫肌瘤 Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata 米非司酮 5mg/d（19例）及 10 mg/d （20例） 使用时间6个月 子宫体积缩小 分别为 48% 和 49% 闭经60-65% 每天10mg组潮热明显 每天5mg组没有增加潮热的发生 28%的女性发生子宫内膜单纯增生 Obstet Gynecol, 2003,101: 243–250

Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size. 42名有症状的子宫肌瘤患者 子宫体积≧160ml 随机分为5mg米非司酮和安慰剂对照 共用药26周 用药组子宫体积缩小47% 闭经41% 贫血改善 Obstet Gynecol 2006; 108: 1381–1387.

米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析 1990-2010年 自身对照研究 20篇研究纳入分析 18篇米非司酮12.5mg 1篇米非司酮 6.25mg 1篇米非司酮 25mg 治疗时间3-6个月

米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析

米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析

米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析

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米非司酮治疗子宫肌瘤有效性Meta 分析的结论 米非司酮对子宫肌瘤有明显的控制作用 应用3-6个月子宫体积及肌瘤体积明显缩小 用药后Hb明显提高 国外文献5mg与10mg疗效相当

选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators，SPRMs) 有潜在的孕激素和抗孕激素益处 目前只有一种SPRM asoprisnil用于人体临床 与孕激素受体的亲和性是孕酮的3倍 I期研究显示asoprisnil可逆性的抑制月经，对排卵有双重作用 Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008,22(4),655–676.

选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators，SPRMs) II期多中心，安慰剂对照研究 129名女性患者 asoprisnil 5, 10和 25 mg和安慰剂12周 Asoprisinil 缩小子宫及肌瘤体积 闭经作用与剂量相关 用药的三组的闭经率随剂量增加而增加，分别为28.1%，64.3%及83.3% 血红蛋白在3组都增加 Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008,22(4),655–676.

选择性雌激素受体调节剂 （Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM） 选择性雌激素受体调节剂 (SERMs) 是非激素的药物，它与雌激素受体结合，但在某些组织中产生雌激素激动剂的作用，在另一些组织中则阻断雌激素的作用。 不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素 与雌激素受体结合 在某些组织中有雌激素样作用 在某些组织中阻断雌激素的作用

组织依赖性作用-雷洛昔芬(raloxifen) 基本侧链 N O 苯骈噻吩 OH HO S ER 拮抗作用 (子宫，乳房)   组织依赖性作用 激动剂作用 (骨骼、脂类) 增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危险性 降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平 ER = 雌激素受体

雷洛昔芬与安慰剂对绝经后子宫肌瘤的影响 70例自然绝经有子宫肌瘤 随机接受每日60mg的雷洛昔芬或安慰剂 每3月检测子宫和子宫肌瘤的大小 安慰剂组子宫及子宫肌瘤体积无明显变化 雷洛昔芬组子宫及肌瘤大小在用药后6、9及12个周期（每周期28天）减小的比率为41.9%，77.4%和83.9% 提示雷洛昔芬可能减少绝经后妇女子宫肌瘤的体积 Fertil Steril, 2001,76:38-43

芳香化酶抑制剂 Aromatase inhibitors 方香化酶是从雄激素合成雌激素的催化剂 芳香化酶抑制剂可通过抑制或使芳香化酶失活而明显抑制绝经后女性的雌激素水平 绝经后妇女子宫肌瘤不全萎缩的原因： 子宫肌瘤和皮下脂肪细胞有方香化酶的表达能合成雌激素 治疗子宫肌瘤仅限于个例报道

对绝经前患者 AIs（芳香化酶抑制剂）只能与LHRH类似物（例如，诺雷得）联合 绝经前子宫肌瘤患者不能使用 绝经前患者使用芳香化酶抑制的影响 雌二醇水平不在绝经后范围 反馈机制增加FSH + LH 对绝经前患者 AIs（芳香化酶抑制剂）只能与LHRH类似物（例如，诺雷得）联合 绝经前子宫肌瘤患者不能使用 最需要注意的问题是，AI不得单独用于卵巢功能正常的患者。 对于绝经前患者，单用AI治疗无法将雌二醇水平降低至绝经后水平－抗雌激素治疗的主要目的。 实际上，对于卵巢功能正常的患者单用AI治疗可能诱导反馈机制，进而FSH和LH生成增加。 这可能导致滤泡增生，进而导致卵巢囊肿。 只能确保LHRHa抑制了卵巢功能（或卵巢切除术或卵巢放射线切除后）后，应用AI。

2017/3/10 谢谢大家的聆听。 41