Additives for injections 第五节 注射剂的制备 Preparation of injections 第四节 注射剂的附加剂 Additives for injections 第五节 注射剂的制备 Preparation of injections

教学目的 掌握制备中药注射剂的工艺流程 熟悉注射剂的附加剂种类与应用 了解注射剂容器的种类和质量要求

第四节 注射剂的附加剂 Additives for injections 增溶剂 助悬剂或助乳化剂 抗氧化剂 抑菌剂 PH调节剂 减痛剂 渗透压调节剂

附加剂基本要求 使用浓度不得引起毒性或者过度的刺激 与主药无配伍禁忌 不影响主药的疗效和含量测定（避免对检验产生干扰）

一、增溶剂、助溶剂 一、增加主药溶解度的附加剂——增溶剂和助溶剂 增加主药溶解度的方法： ①采用混合溶剂或非水溶剂。 ②加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。 ③在主药的分子结构上引入亲水基团。 ④加入增溶剂，如吐温-80、胆汁等。 ⑤加入助溶剂。

１、吐温－80 用量： 0.5-1％　 加入顺序: 先将被增溶物与之混匀,再稀释 注意：“起昙现象” 有效成分是酚性的注射剂慎用 含抑菌剂的药液慎用 降压作用和轻微的溶血作用；静脉注射液慎用

２、胆汁(胆酸类的钠盐) 增溶作用: 较强的界面活性作用 用量: 0.5-1％ 注意: 需经加工处理后再用 >pH6.9，性质稳定，6.0以下时胆酸易析出

3、甘油 甘油是鞣质和酚性成分的良好的溶剂 4、其他 1）助溶剂 有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠 柠檬酸钠、对氨基苯甲酸钠 酰胺与胺类：尿素、葡甲胺、葡萄糖等 茵栀黄注射液 2）复合溶剂

有时增溶剂的增溶效果不理想，往往需要合并使用助溶剂和调节pH值同时进行 板蓝根注射液 黄芩注射液

二、帮助主药混悬或乳化的附加剂 ——混悬剂和乳化剂 质量要求： 1.无抗原性、无热原、无毒性、无刺激性、不溶血 2.有高度的分散性和稳定性，仅少量即可达到目的 3.能耐热，在灭菌温度不失效 4.静脉注射粒径小于1nm，个别粒径不应大于5nm

常用的静脉注射用乳化剂： 提纯的豆磷脂、卵磷脂、普流罗尼克F-68 常用的乳化剂和助悬剂：吐温-80、司盘-80、CMC-Na、PVP

三、防止主药氧化的附加剂 　　 [O] 、金属离子　　　　　　 失效 主药 变色、沉淀 　　　　　　　　　　　　　　　 毒副作用 加络合物 1.加抗氧剂 2.通惰性气体

１.加抗氧剂（0.1～0.2%） 常用抗氧剂 使用浓度(％) 适用情况 亚硫酸钠 0.1-0.3 偏碱性 亚硫酸氢钠 0.1-0.2 偏酸性 常用抗氧剂　　　使用浓度(％)　 适用情况 　 亚硫酸钠 0.1-0.3 偏碱性 亚硫酸氢钠 0.1-0.2 偏酸性 焦亚硫酸钠 0.1-0.5 偏酸性 硫代硫酸钠 0.1-0.3 偏碱性 硫 脲 0.05-0.1 中性／微酸性 维生素C 0.1-0.2 偏酸性/微碱性 维生素E 0.05-0.075 油溶性 丁基羟基茴香醚 0.005-0.02 油溶性

２. 通惰性气体：N2、CO2（高纯度） ３. 加金属络合剂： 乙二胺四乙酸 EDTA 乙二胺四乙酸二钠 EDTA-Na2 用量：0

四、抑制微生物增殖的附加剂 品种： 苯酚 0.25-0.5％ 偏酸性 三氯叔丁醇 0.25-0.5％ 偏酸性 局部止痛 苯酚 0.25-0.5％　偏酸性 三氯叔丁醇 0.25-0.5％ 偏酸性 局部止痛 苯甲醇　 1-3％ 偏碱性 局部止痛

四、抑制微生物增殖的附加剂 使用注意: (1) 静脉、脊柱腔注射剂不能用 (2) 一次注射量超过15ml的注射液不得加 (3) 加抑菌剂的注射剂仍应灭菌

目的: 增加稳定性 增加安全性 加速药液吸收 品种: 酸、碱、缓冲盐 盐酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠 五、PH调节剂 目的: 增加稳定性 增加安全性 加速药液吸收 品种: 酸、碱、缓冲盐 盐酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠

六、减轻疼痛的附加剂 品种: 1.苯甲醇 1-2.0% 连用产生硬结 2.三氯叔丁醇 0.3-0.5% 1.苯甲醇 1-2.0% 连用产生硬结 2.三氯叔丁醇 0.3-0.5% 3.盐酸普鲁卡因 0.2-1.0% 止痛时间短， 4.利多卡因 0.5-1.0%在体内破坏慢， 作用较盐酸普鲁卡因持久，效力强2倍。

使用注意：要研究确定确属主药本身引起的疼痛才能用，防止掩盖质量问题。 属于pH值或者渗透压引起，应适当调整； 无效成分引起的刺激，尽量除去 有效成分引起的刺激：加止痛剂、 降低药物浓度

七、调整渗透压的附加剂与方法 血浆渗透压：750kPa 低渗 等渗溶液 高渗 0.42% 0.9%氯化钠溶液 3.5% 低渗 等渗溶液 高渗 0.42% 0.9%氯化钠溶液 3.5% 0.45% 人体可耐受 2.7% 附加剂：葡萄糖、氯化钠等

(一)冰点降低数据法 例1 用氯化钠配制100ml等渗溶液，需用氯化钠多少? 设氯化钠等渗溶液的浓度为x%， 原理: 血浆和泪液的冰点均为-0.52 ℃ ，任何溶液只要将其冰点调整为-0.52 ℃即成等渗溶液。 例1 用氯化钠配制100ml等渗溶液，需用氯化钠多少? 设氯化钠等渗溶液的浓度为x%， 则 1% ∶ x%＝0.58 ∶ 0.52

低渗溶液调为等渗溶液，其加入等渗调节剂的量可按下式 W: 为每100ml低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数； a: 为末调整的低渗溶液的冰点降低值； b: 为1％等渗调节剂水溶液冰点降低值。

概念: 氯化钠等渗当量（E）: 指与1g药物呈现等渗效应的氯化钠量 （二）氯化钠等渗当量法 概念: 氯化钠等渗当量（E）: 指与1g药物呈现等渗效应的氯化钠量 [处方] 硫酸阿托品2.0g，盐酸吗啡4.0g，氯化钠适量，注射用水加至200ml。问将此注射液制成等渗溶液，应加多少氯化钠?

[解] 查表9-3 硫酸阿托品E=0.13，盐酸吗啡E=0.15 处方中 ①硫酸阿托品相当于氯化钠的量：2.0g×0.13=0.26g； [解] 查表9-3 硫酸阿托品E=0.13，盐酸吗啡E=0.15 处方中 ①硫酸阿托品相当于氯化钠的量：2.0g×0.13=0.26g； ②盐酸吗啡相当于氯化钠的量：4.0g×0.15=0.60g； ③硫酸阿托品与盐酸吗啡共相当于氯化钠的量：0.26+0.60=0.86g； ④200ml0.9%氯化钠溶液应含氯化钠为1.8g； ⑤使200ml上述注射液成为等渗溶液时所需添加氯化钠的量为1.8-0.86=0.94g。

等渗溶液：渗透压与血浆相同的溶液(仍可轻微溶血) 等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液 （三） 等渗溶液与等张溶液 等渗溶液：渗透压与血浆相同的溶液(仍可轻微溶血) 等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液

溶血法i值测渗透压 原理： 公式推导 根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理可得下式： PNaCl=iNaCl · CNaCl PD=iD · CD P：渗透压 i：渗透系数 C：克分子浓度， D：被测药物

如果待测药物的渗透压与氯化钠相等，则下式成立 等张浓度 180 180 =9.4%

工艺流程 容器的选择与处理 中药注射用原液的制备 配液与滤过 灌封、灭菌、质检、印字与包装 第五节 注射剂的制备 工艺流程 容器的选择与处理 中药注射用原液的制备 配液与滤过 灌封、灭菌、质检、印字与包装

安瓿 注射用溶剂 中药提取物 附加剂 检验 切割 配液 圆口 滤过 洗涤 半成品质量检查 干燥 灌封 灭菌 质检 印字包装 成品 一 工艺流程及车间要求 安瓿 注射用溶剂 中药提取物 附加剂 检验 切割 配液 圆口 滤过 洗涤 半成品质量检查 干燥 灌封 灭菌 质检 印字包装 成品

注射剂的生产工艺流程 注射剂成品 饮用水 原辅料 安 瓿 原水处理 配制 包装 洗瓶 粗滤 纯化水 印字 精滤 过滤 干燥灭菌 蒸馏 质量检查 灌装 注射用水 冷却 熔封 灭菌检漏

(一)注射剂车间的设计要求 位置选择 环境幽静、空气清洁 配滤室宜在楼上 宜种植大面积草坪，无泥土外露地面 周围环境应该开阔宽敞、光线充足。

二、房间布局 功能分布：注射用水制备室、洗涤室、配滤室、灌封室、灭菌室、质检室和包装室等 布局要求： 1 考虑生产工艺的衔接 2 人物要分流

生 产 车 间 洁 净 区 无空气洁净度要求的生产或辅助间 控 制 区 ＞10万级或10万级，温度为18℃~28℃，相对湿度50~60% 一 般产 生区 无空气洁净度要求的生产或辅助间 生 产 车 间 控 制 区 ＞10万级或10万级，温度为18℃~28℃，相对湿度50~60% 洁 净 区 1万级或100级，温度为18℃~24℃，相对湿度45~65%，照度不应低于300LX，噪声不得超过80dB

（三） 内部结构 室内表面 交界处 地板 管道、管线 空调、窗户。 单高层、全密闭，中央空调

二、注射剂的容器和处理方法 treatment for injection containers (一)注射剂容器的种类和式样 种类 硬质中性玻璃 塑料

样 式 单剂量容器（安瓿(ampule)）： 有颈、粉末、曲颈 刻痕色点易折安瓿 色环易折安瓿 棕色安瓿 多剂量容器：橡胶塞玻璃瓶 样 式 单剂量容器（安瓿(ampule)）： 有颈、粉末、曲颈 刻痕色点易折安瓿 色环易折安瓿 棕色安瓿 多剂量容器：橡胶塞玻璃瓶 大剂量容器：盐水瓶，聚丙烯、聚乙烯袋

（二）安瓿的质量要求 1.安瓿玻璃的组成 成分：SiO2及钾、钙、铁等的氧化物 分类： 硬质中性玻璃：耐热压灭菌性能好，适用于盛装弱酸性或中性的注射液 含钡玻璃：耐碱件能较好 含锆玻璃： 耐酸、耐碱性强，不受药液的浸蚀

2．安瓿的质量要求 玻璃应无色透明 膨胀系数小，耐热性好 要有足够的物理强度 化学稳定性高 熔点较低、易于熔封 无气泡、麻点和砂粒

（三）安瓿的质量检查 化学性能检查 质材耐水性能和安瓿内表面耐水性能，耐酸、碱性能 装药试验：安瓿用料变化或盛装新研制的注射剂 物理性能检查： 外观(裂纹、气泡线、结石)、内应力、折断力等。 化学性能检查 质材耐水性能和安瓿内表面耐水性能，耐酸、碱性能 装药试验：安瓿用料变化或盛装新研制的注射剂

(四) 安瓿的割颈与圆口 手工操作、安瓿自动割圆机 标准： 颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短一致 圆口：用强火焰灼烧安瓶口，使熔融光滑

(五)安瓿的洗涤 目的： 使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高化学稳定性。 蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净