赖晓强 13301030019 尼加提 13307130383 林填鹏 13301030029 迪力木拉提 13307130387 张诚汉 11307120103

第十一章 消化系统药物—— 止吐药 迪力木拉提 13307130387 林填鹏 13301030029 赖晓强 13301030019

什么是止吐药？ 止吐药是通过抑制呕吐反应的不同环节来防止或减轻恶心和呕吐的药物

什么是止呕吐？ 呕吐为复杂的机体反射反应，可将有害物质从胃排除从而起到保护作用。

呕吐是防护机制，那为何要防治？ 持久而剧烈的呕吐会引起失水，电解质紊乱和营养失调。

呕吐反应的成因分为： 1. 反射性（消化系统疾病，急性中毒） 2. 中枢性（神经系统疾病，药物副作用，化疗放疗） 3. 前庭障碍性（美尼尔病，晕动症） 4. 神经官能性（神经官能症）

化疗诱发的恶心和呕吐（CINV） 是癌症治疗中最令患者痛苦的副作用之一，降低患者的生活质量，并影响手术后治疗。但机制还不十分清楚。

化疗诱发的恶心和呕吐（CINV）目前的认知 1.化疗药物药物刺激胃肠道，引起胃肠肠道嗜铬细胞大量释放神经递质，神经递质与相应受体结合产生的神经冲动由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐。 2.化疗药物直接刺激催吐化学感受区CTZ进而传递至呕吐中枢引发呕吐 3.感觉和精神因素也能直接刺激大脑皮质通路导致呕吐

导致呕吐的神经递质 组胺 多巴胺 乙酰胆碱 呕吐 5-HT, P物质 这些神经递质及其受体的认识提供了药物筛选和设计的基础

止吐药的类别及作用机制(早期) 类固醇类 能抑制体内缓激肽,5-HT和前列腺素释放,从而抑制恶心呕吐,地塞米松,强的松

止吐药的类别及作用机制(早期) 类固醇类 噻嗪类 能抑制体内缓激肽,5-HT和前列腺素释放,从而抑制恶心呕吐,地塞米松,强的松 抑制催吐化学感受区,从而抑制呕吐,氯丙嗪,异丙嗪,三氟拉嗪 噻嗪类

止吐药的类别及作用机制(早期) 类固醇类 噻嗪类 抗组胺药 能抑制体内缓激肽,5-HT和前列腺素释放,从而抑制恶心呕吐,地塞米松,强的松 抑制催吐化学感受区,从而抑制呕吐,氯丙嗪,异丙嗪,三氟拉嗪 噻嗪类 能抑制呕吐中枢兼有止吐和镇静作用,常用于晕动病呕吐,苯海拉明，茶苯海明 抗组胺药

止吐药的类别及作用机制(早期) 类固醇类 噻嗪类 抗组胺药 抗胆碱能药 能抑制体内缓激肽,5-HT和前列腺素释放,从而抑制恶心呕吐,地塞米松,强的松 抑制催吐化学感受区,从而抑制呕吐,氯丙嗪,异丙嗪,三氟拉嗪 噻嗪类 能抑制呕吐中枢兼有止吐和镇静作用,常用于晕动病呕吐,苯海拉明，茶苯海明 抗组胺药 抗胆碱能药 通过抑制迷走神经和前庭神经而起作用,东莨菪碱

止吐药的类别及作用机制(早期) 类固醇类 噻嗪类 抗组胺药 抗胆碱能药 丁酰苯类 能抑制体内缓激肽,5-HT和前列腺素释放,从而抑制恶心呕吐,地塞米松,强的松 抑制催吐化学感受区,从而抑制呕吐,氯丙嗪,异丙嗪,三氟拉嗪 噻嗪类 能抑制呕吐中枢兼有止吐和镇静作用,常用于晕动病呕吐,苯海拉明，茶苯海明 抗组胺药 抗胆碱能药 通过抑制迷走神经和前庭神经而起作用,东莨菪碱 通过阻滞中枢多巴胺受体而发挥镇静,镇吐作用,氟哌啶醇 丁酰苯类

止吐药的类别及作用机制(早期) 类固醇类 噻嗪类 抗组胺药 抗胆碱能药 丁酰苯类 多巴胺D2受体拮抗剂 能抑制体内缓激肽,5-HT和前列腺素释放,从而抑制恶心呕吐,地塞米松,强的松 抑制催吐化学感受区,从而抑制呕吐,氯丙嗪,异丙嗪,三氟拉嗪 噻嗪类 能抑制呕吐中枢兼有止吐和镇静作用,常用于晕动病呕吐,苯海拉明，茶苯海明 抗组胺药 抗胆碱能药 通过抑制迷走神经和前庭神经而起作用,东莨菪碱 通过阻滞中枢多巴胺受体而发挥镇静,镇吐作用,氟哌啶醇 丁酰苯类 多巴胺D2受体拮抗剂 具促胃动力和止吐作用, 甲氧氯普胺，多潘立酮。

止吐药的类别及作用机制(当今) 5-HT3受体拮抗药 NK1受体拮抗药

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5-HT3受体拮抗剂 林填鹏 13301030029

化疗后呕吐的产生 细胞毒性药物化疗会引起小肠嗜络细胞释放5-HT，与5-HT3受体结合引起迷走神经传入神经兴奋而导致呕吐。 5-HT（5-羟色胺）

格拉司琼、多拉司琼、阿扎司琼、雷莫司琼等 5-HT3受体拮抗剂的研发过程 托烷司琼 格拉司琼、多拉司琼、阿扎司琼、雷莫司琼等 5-羟色胺 可卡因 甲氧氯普胺 昂丹司琼 西兰司琼 阿洛司琼 帕洛偌司琼 化合物A

5-HT3受体拮抗剂止吐药比较 第一代 第二代 代表药物 托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼等十余种 帕洛偌司琼 化学结构 稠合的三环酰胺结构与奎宁环相连 作用机制 高度选择性的外周神经元和中枢神经系统内5-HT3受体拮抗剂 受体结合力 第一代药物的30~400倍 半衰期 3~8h 约40h，作用时间更持久 疗效 延迟期效果不佳 用量少，疗效高 适应症 对于化疗所致恶心、呕吐的预防作用在急性期有效 化疗所致急性和迟发性恶心、呕吐的预防作用均优于第一代 不良反应 无锥体外系反应，常见副作用有头痛、腹部不适、腹泻、口干、发疹、便秘、短暂性无症状转氨酶增加等

盐酸昂丹司琼 第一个上市的5-HT3受体拮抗剂类止吐药 口服吸收迅速，半衰期约3h 临床上用于化疗和放射性治疗引起的恶心呕吐，也可用于预防和治疗手术后的恶心呕吐 不具有经典止吐药的副作用，常见副作用有头痛、腹部不适、腹泻、口干等。

盐酸帕洛偌司琼 第二代5-HT3受体拮抗剂 由稠合的三环酰胺结构与奎宁环相连 半衰期明显延长，约为40h 用于治疗化疗引起的急性期恶心、呕吐，因持续时间更长，获准用于预防迟发性化疗所致恶心、呕吐 与临床药物相互作用的可能性很低，不良反应的发生率及严重程度与昂丹司琼或多拉司琼相似

基本构效结构 与芳环（吲哚环）共平面的羰基 碱性中心 0.33 0.17nm 0.67 0.52

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盐酸托烷司琼 13级药学 赖晓强 13301030019

主要内容 药品简介 作用机理 临床研究 用法用量 总结

英文名：Tropisetron hydrochloride 化学名：3-吲哚甲酸（8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α-辛基）酯盐酸盐 药品简介 中文名：盐酸托烷司琼 英文名：Tropisetron hydrochloride 化学名：3-吲哚甲酸（8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α-辛基）酯盐酸盐 分子式：C17H20N2O2.HCl 分子量：320.82 CAS: 89565-68-4 1992年 诺华原研

药品简介 托烷司琼是由瑞士Sandoz（三道士）公司研制开发，是继昂丹司琼和格拉司琼之后上市的第三个5-HT3 受体拮抗剂。 1992 年盐酸托烷司琼首次在荷兰上市，接着在英国（1993 年）、西班牙（1994 年）、德国（1994 年）、澳大利亚（1995 年）、法国91996 年）、日本（1998 年）等国家上市。 我国于 1993 年进口盐酸托烷司琼 托烷司琼是由瑞士Sandoz（三道士）公司研制开发，是继昂丹司琼和格拉司琼之后上市的第三个5-HT3 受体拮抗剂。1996 年3 月7 日，瑞士两大化学/生命科学巨头山德士公司（Sandoz）和汽巴-嘉基公司（Ciba-Geigy）合并为现在的诺华（Novartis）。托烷司琼带来的利益，自然由诺华接手享有。1992 年盐酸托烷司琼首次在荷兰上市，接着在英国（1993 年）、西班牙（1994 年）、德国（1994 年）、澳大利亚（1995 年）、法国91996 年）、日本（1998 年）等国家上市。我国于 1993 年进口盐酸托烷司琼，行政保护期已于2001 年9 月到期。国内司琼类药物市场上，近几年托烷司琼的销售增幅有所波动，但整体性的销售形势还是毋庸置疑的一路走高，市场份额也在不断攀升。2005 年-2008 年31其医院购药推总金额年平均增长率为 66.08%，市场份额年平均增长率达到81.85%。

药品简介 托烷司琼，英文名Tropisetron，被认为是新型5-HT3受体拮抗剂，外周神经元和中枢神经系统内5-HT3 受体的高选择性抑制剂，具有外周性和中枢性的双重强效抗吐作用。 5-HT3的药品中，只有托烷司琼的主环结构与 5-HT 主环结构完全相同，几乎不与其它受体发生作用，故安全性好，副作用甚少，是选择性更高、亲和力更强的止吐药。 托烷司琼目前在临床主要用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐以及外科手术后恶心和呕吐。其常见的不良反应有头痛、头昏、便秘、眩晕、疲劳和胃肠功能紊乱如腹痛和腹泻等；极少数病人可能出现一过性血压改变或过敏反应等。

呕吐机理 外周 中枢 化疗放疗 肠细胞受损伤 5－HT释放 肝门静脉 (5－HT3受体) 迷走神经 (5－HT3受体) CTZ 呕吐中枢 细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开 始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3 受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。

止吐药物分级 高度 中度 低度 顺铂 卡铂 氮烯咪胺 更生霉素 氮芥 环磷酰胺 卡氮芥 罗氮芥 阿霉素 正定霉素 阿糖胞苷 鬼臼乙叉甙 丝裂霉素 氨甲喋呤 5－氟尿嘧啶 羟基脲 博莱霉素 长春新碱类 苯丁酸氮芥

化疗与恶心呕吐： 最常见的不良反应之一 导致： 代谢失衡 体能下降 营养耗竭 创口愈合延迟 严重时停止治疗

5-HT3止吐机理 外周 中枢 化疗放疗 肠细胞受损伤 5－HT释放 肝门静脉 (5－HT3受体) 迷走神经 (5－HT3受体) CTZ 呕吐中枢 呕吐 外周 中枢 托烷司琼 托烷司琼 托烷司琼，英文名Tropisetron，被认为是新型5-HT3受体拮抗剂，为外周神经元和中枢神经系统内5-HT3 受体的高选择性抑制剂，具有外周性和中枢性的双重强效抗吐作用。

作用机理 托烷司琼，被认为是新型5-HT3受体拮抗剂，为外周神经元和中枢神经系统内5-HT3 受体的高选择性抑制剂，具有外周性和中枢性的双重强效抗吐作用。抗癌药物或放疗可激发小肠黏膜的嗜铬细胞释放五羟色胺（5-HT），诱导呕吐反射，引起恶心和呕吐。盐酸托烷司琼能选择性抑制这一反射中外周神经元突触前5-HT3受体的兴奋，并可能对中枢神经系统5-HT3受体传递的迷走神经传入后区有直接影响。这种双重作用阻断了呕吐反射过程中神经介质的化学传递，从而对化疗及放疗引起的呕吐有治疗作用。 双重强效抗吐

托烷司琼与昂丹司琼预防化疗胃肠道反应的成本一效果分析 临床研究 托烷司琼与昂丹司琼预防化疗胃肠道反应的成本一效果分析 方法：将60例采用吉西他滨+顺铂(GP)方案化疗的局部晚期非小细胞肺癌(LANSCLC)患者随机分为2组，分别给予托烷司琼和昂丹司琼止吐处理，观察相关疗效及运用药物经济学成本一效果分析法进行评价 结果：托烷司琼的有效率为93．33％ ，每周期化疗人均止吐药物成本为363．00元，有效率每增加1个百分点，成本为3．89元；昂丹司琼的有效率为43．33％ ，每周期化疗人均止吐药物成本为312．80元，有效率每增加1个百分点，成本为7．22元。 中国医学创新2011年11月 第8卷第32期Medical Innovation of China，November．2011，Vo1．8 No．32

托烷司琼治疗化疗胃肠道反应疗效优于昂丹司琼，成本一效果比亦优于昂丹司琼。 结论 结论： 托烷司琼治疗化疗胃肠道反应疗效优于昂丹司琼，成本一效果比亦优于昂丹司琼。

临床研究 国产和进口盐酸托烷司琼防治顺铂所致恶心呕吐的临床研究 目的:比较国产盐酸托烷司琼和进口盐酸托烷司琼(商品名欧必亭)防治顺铂所致恶心、呕吐的临床疗效和安全性。 方法:采用多中心、中心内均衡随机、单盲、自身交叉对照方法。74例接受含顺铂≥50 mg·m~(-2)·d~(-1)方案且能耐受2周期化疗的恶性肿瘤患者随机进入AB、BA两组。AB组第一周期给予国产盐酸托烷司琼,第二周期给予欧必亭。BA组则相反。同一患者在第一、二周期观察期内的化疗用药和剂量完全相同。 《中国新药杂志》 2007年21期《国产和进口盐酸托烷司琼防治顺铂所致恶心呕吐的临床研究》 张永强  周美珍  程刚  任军  朱允中  李燕  游永红  【DOI】：CNKI:SUN:ZXYZ.0.2007-21-021

临床研究 结果:74例入组患者中,13例未按试验要求完成观察,故可评价疗效患者为61例。结果显示,国产盐酸托烷司琼在化疗后d1～3对食欲减退、恶心和呕吐的控制与欧必亭相似,两组间差异无显著性(均为P0.05)。与两药可能相关的不良反应的种类和发生率均相似,差异无显著性(P0.05)。试验过程中发生3例严重不良事件,均与试验用药无关。 结论:国产盐酸托烷司琼防治由顺铂所致食欲缺乏、恶心、呕吐的疗效和用药安全性与欧必亭相似。 《中国新药杂志》 2007年21期《国产和进口盐酸托烷司琼防治顺铂所致恶心呕吐的临床研究》 张永强  周美珍  程刚  任军  朱允中  李燕  游永红  【DOI】：CNKI:SUN:ZXYZ.0.2007-21-021

适应症 托烷司琼目前在临床主要用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐以及外科手术后恶心和呕吐。

不良反应 盐酸托烷司琼通常耐受性良好，推荐剂量项下的不良反应为一过性。 其常见的不良反应有头痛、头昏、便秘、眩晕、疲劳和胃肠功能紊乱如腹痛和腹泻。 在同类药品中，只有托烷司琼的主环结构与 5-HT 主环结构完全相同，几乎不与其它受体发生作用，故安全性好，副作用甚少。

药物相互作用 1.盐酸托烷司琼若与利福平或其他肝酶诱导药物（如苯巴比妥）同时使用，则可导致盐酸托烷司琼的血浆浓度降低，因此代谢正常者需增加剂量。 2.细胞色素P450酶抑制剂如西咪替丁对盐酸托烷司琼的血浆浓度的影响，在正常使用的情况下无需调整剂量。 3.有心率或传导异常疾病的患者以及同时服用抗心率失常药物或β受体阻滞剂的患者应用盐酸托烷司琼注射液应谨慎。 无明显的药物相互作用 主要影响药物的血药浓度，调整剂量后可达到有效治疗效果。

注意事项 1.高血压未控制的患者，用药后可能引起血压进一步升高，故高血压患者应慎用，其用量不宜超过10毫克/天。 2.盐酸托烷司琼常见不良反应是头晕和疲劳，患者服药后在驾车或操纵机械者应慎用。 3.肝肾功能障碍者使用本品半衰期延长，但这种变化在每天5mg，连续用药6天的治疗中不会发生药物蓄积，因此不必调整用药剂量。 再推荐剂量下，高血压、肝肾功能异常的患者无需调整剂量。临床用药比较方便，安全。

用法简单，使用方便 成人： 用量：一日一次 一次5mg 6天为一疗程。 静脉给药：将本品5mg用5ml输注液溶解后再进一步稀释于100毫升常用的输注液中（如生理盐水、林格氏液或5%葡萄糖液）在化疗前快速静脉滴注或缓慢静脉推注。 儿童： 2岁以上儿童剂量0.2毫克/千克，最高 可达5毫克/天。 静脉或口服给药

盐酸托烷司琼的药代动力学 盐酸托烷司琼口服后自胃肠道吸收迅速且完全，其绝对生物利用度取决于剂量，当剂量为5mg时，大约为60%；剂量为45mg时，几乎为100%。口服达峰时间为2～3.5h，血药浓度峰值为21.7～29.0μg/L；静脉注射时血药浓度峰值为82～84μg/L。作用可维持24h。盐酸托烷司琼约71%以非特异的方式与血浆蛋白结合（主要为α1-糖蛋白）。成人表观分布容积为400～600L；儿童的分布容积较小，六岁以下的儿童约为145L，15岁以下的儿童约为265L。代谢正常者静脉给药后消除半衰期为7.3h，口服给药后为8.6h；代谢不良者，静脉给药后为30h，口服给药后为42h。

小结 双重抗吐作用 安全性好，副作用甚少 选择性更高、亲和力更强的止吐药。 肝，肾功能不全无需调整剂量 无明显药物相互作用 原瓶冻干粉针剂、质量更稳定、临床更安全 5-HT3 受体拮抗剂是最近几年发展起来的用于治疗肿瘤病人化疗引起的恶心、呕吐的一种有效药物。托烷司琼，英文名tropisetron，被认为是新型5-HT3受体拮抗剂，为外周神经元和中枢神经系统内5-HT3 受体的高选择性抑制剂，具有外周性和中枢性的双重强效抗吐作用。在同类药品中，只有托烷司琼的主环结构与 5-HT 主环结构完全相同，几乎不与其它受体发生作用，故安全性好，副作用甚少，是选择性更高、亲和力更强的止吐药。托烷司琼目前在临床主要用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐以及外科手术后恶心和呕吐。其常见的不良反应有头痛、头昏、便秘、眩晕、疲劳和胃肠功能紊乱如腹痛和腹泻等；极少数病人可能出现一过性血压改变或过敏反应等。

谢谢

止吐药

呕吐是一种保护人体的本能。 是将食入胃内的有害物质排出的过程。 -频繁，剧烈的呕吐会引起： -妨碍饮食，导致失水，电解质。 -紊乱。 酸碱平衡失调，营养障碍 -发生食管贲门粘膜裂伤等并发症。

02 止吐药的分类 多巴胺受体拮抗剂 乙酰胆碱受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 5-HT3受体拮抗剂 神经激肽（NK1）受体拮抗剂

NK1受体拮抗剂 NK家族包含P物质，神经激肽A和神经激肽B等三种。 P物质为广泛分布于神经纤维内的一种神经肽，为重要的神经递质之一。 P物质与NK1受体的亲和力最强，当接受外来的刺激后，P物质在中枢端和外周端末端释放，并与NK1受体结合发挥生理作用。 典型的药物是：新上市的阿瑞匹坦（aprepitant）

阿瑞匹坦 化学名称：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二 (三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮 本品是美国FDA于2003年批准上市的第 一个神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂.

阿瑞匹坦是通过NK1受体的结合来阻止P物质的作用，具有选择性和高亲和性，而对于NK2，NK3受体亲和性很低。 阿瑞匹坦口服以后4h到达药物浓度的峰值。平均绝对生物利用度60-65%，血浆蛋白结合率95%，可以通过血脑屏障，可以与大脑的NK1受体结合，半衰期为9-13h，在体内可以广泛代谢，但主要的是通过CPY3A4，分子代谢部位主要在吗啉环和侧链，中间代谢产物均无活性。

临床上经常与5-HT3受体拮抗剂，地塞米松联用，作为三联药物治疗急性或迟发性化疗诱发的恶心和呕吐，对手术后的恶心与呕吐也非常有效。 不良反应：轻微或中强度的厌食，虚弱，疲劳，便秘腹泻和恶心呕吐等。

新的NK1受体拮抗剂药物还有： 福沙匹坦，卡索匹坦 马罗皮坦，贝非匹坦 奈妥匹坦，维替匹坦 目前是唯一一个进入我国的匹单类药物。

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