宫颈癌和HPV感染 宜兴市人民医院 杨慧云

全球统计数据显示： 宫颈癌在女性肿瘤中仅次于乳腺癌排在第二位。 全球每年有50万新发病例。 其中每年超过20万的妇女死于宫颈癌。 尤其值得注意的是宫颈癌80%发生在发展中国家，亚洲占50%，其中13万发生在中国。

宫颈癌主要发生在宫颈的鳞柱交界处， 鳞状上皮细胞异常分化， 按异常细胞所占的比例分为低度病变、高度病变，也就是组织学上的CINⅠ→CINⅡ→CINⅢ和原位癌。

巴氏涂片 宫颈癌的初筛手段 50多年前，巴氏涂片的应用，使宫颈癌的发生率下降了70~80%。 巴氏涂片作为宫颈癌的初筛手段得到广泛应用。

在美国每年为巴氏涂片筛查耗资60亿元， 虽然有完善的细胞学筛查计划及大量的资金支持，美国每年仍有14000的宫颈癌新发病例，45000个妇女死于宫颈癌。

在1995和1999年，美国发表了三个大型的，具有代表性的研究报告。 对细胞学的敏感度进行了评估，显示细胞学的敏感度只有51~66%，也就是说在美国这样一个具有完善细胞学质控系统的国家，其细胞学的漏诊率也高达35~50%。TCT虽然提高了阳性率，但敏感度也只有70~80%。

如何进一步提高宫颈癌的筛查质量呢？

宫颈癌的病因现在很明确，就是必须有HPV的持续感染，才会有宫颈癌的发生。 宫颈癌是可以预防的。 宫颈癌的病因现在很明确，就是必须有HPV的持续感染，才会有宫颈癌的发生。

HPV感染是宫颈癌发生的必要因素 RR/OR >500 HPV18阳性 与宫颈腺癌 高危型HPV阳性与宫颈癌 100 HepatitisB病毒与肝癌（台湾） 20 HepatitisC病毒与肝癌（意大利） 10 吸烟与肺癌

以上是一些国家做的研究，发现宫颈癌与HPV感染的关系，其危险度远远高于我们一直以前公认的吸烟与肺癌的关系，肝炎病毒与肝癌的关系。吸烟者比不吸烟者患肺癌危险度高十倍，而有HPV感染比没有HPV感染者患宫颈癌的危险度高数百倍！

HPV是一个双环的DNA病毒，与宫颈癌有关的有E6,E7,L1,L2四个基因。其中E6,E7是致癌基因，L1,L2跟预防性疫苗关系密切。

HPV的基因型 HPV有很多型别，目前为止发现有100多种。临床上把HPV分高危型和低危型。 高危型：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68 低危型：6，11，42，43，44

HPV感染的途径 性行为、 直接皮肤接触、 阴道分娩。

HPV感染有三种形式 HPV藏在人的基底细胞内，但不引起病变； HPV游离在上皮细胞里，可以引起低度病变； HPV与人DNA整合，引起细胞异常，通常是高危型HPV感染。这种情况必须治疗。

HPV感染的结局 HPV感染非常普遍，总的感染率9~13%，在一些非洲国家高达40%。 这种感染通常是一过性的，90%可以通过自身的免疫力自行清除（9~16个月）。

HPV感染的结局 10%的高危型HPV呈持续性感染。高危型HPV持续性感染可能导致宫颈病变和宫颈癌的发生，但历时要超过7年，这段时间我们有很多机会可以阻断它，防止宫颈癌的发生。

最新的医学报告告诉我们， 在有性行为的女性，一生有两个HPV感染高峰：第一峰<25岁（初次性交的第一个10年），第二峰在45岁左右 .

对第二峰的解释： 1）在第一峰HPV感染时形成一种潜伏状态，在45岁左右，身体免疫力下降，以及身体出现一些疾病，这些潜伏感染被激活，如果没有细胞学异常则危害性很小；

对第二峰的解释 2）第二个解释，不管女性或是其丈夫，有可能有新的性伴侣进入，带来了新的HPV感染，由于这时较年轻时免疫力下降，更容易呈现持续性感染，所以第二峰的危险性大于第一峰。

HPV致宫颈癌机理图式 ＜30yrs. ＞30yrs. 5---10years HPV感染―持续HPV感染―细胞分化异常CIN 高度CIN ↑ ↑ ↑ ↑ 免疫因素 辅助—致癌剂 强调：必须有持续的HPV感染，才会有宫颈癌的发生。

那么，HPV-DNA的检测能否作为宫颈癌的初筛手段？ 能否作为对细胞学结果不明确妇女的分流、追踪手段？ 能否作为对宫颈病变治疗后的复查、追踪手段？

HPV-DNA的检测能否作为宫颈癌的初筛手段？ 欧洲和北美的一项研究表明，对于发现CINⅢ,CINⅡ的敏感度方面，hc2HPV检测为96.1%，细胞学仅为55%。两者的特异度都在90%以上。

（1）美国妇产科和美国肿瘤学会对30岁以上妇女筛查的指引 同时采用HPV检测和细胞学检测 两个检测结果均为阴性的，3年再复查。

细胞学结果>LSIL或细胞学结果为ASCUS。同时高危型HPV为阳性的马上进行阴道镜检查

细胞学结果正常，但HPV阳性的，6—12个月复查两个测试

①、复查发现HPV仍为阳性或细胞学结果异常，即进行阴道镜检查。约有20%持续阳性的妇女会逐渐发展成CIN2/3。

②、复查发现HPV转阴性，但细胞学为ASCUS，则一年后再复查。

③、复查发现HPV和细胞学均为阴性，则3年再复查，80—85%复查时会转阴。

⑵、HPV检测对ASCUS分流管理的应用

为什么对ASCUS要进行追踪、管理？ ASCUS 约占筛查人群的7—10%，而大部分的HSIL是在这些ASCUS中发现的。

因HPV检测的阴性预测值高达99%，通过HPV检测可把低风险的妇女从ASCUS中分离出来。

因阴道镜不是100%敏感的，故如果HPV+，细胞学ASCUS的妇女，阴道镜结果正常也应密切追踪。

加HPV检测，可避免妇女每6个月的细胞学复查，大大降低妇女心理压力。

减少不必要的侵入性检查，如HPV-，则不需阴道检查和活检。

治疗后的病人复发风险比正常人群中要高5倍。 ⑶、HPV 检测作为治疗后的追踪手段 CIN治疗后，有病灶残留或复发的风险 综合发生浸润癌风险为5.3/1000 治疗后的病人复发风险比正常人群中要高5倍。

◆告诉HPV阳性的妇女，她只是感染了HPV，这不是疾病，CIN才是疾病。

◆对于只有HPV 阳性，没有CIN的妇女，不需给予治疗。

HPV感染不能作为性生活复杂，混乱的一个指征。 HPV感染不是性病。

宫颈癌可以说是一个非常常见的病毒感染后的一个非常少见的并发症。

宫颈病变筛查方案与治疗方案 “三阶梯”诊断步骤，即细胞学—阴道镜检—组织学检查 　　（Cytology-Colposcopy-Histology，CCH）， 目前资料证明， 妇女 :HPV阴性 + TCT正常 则其在5-10年里患子宫癌机率为零。

HPV、细胞学、阴道镜、病理 宫颈炎 CIN1-2 CIN3 癌Ia期 癌Ib— Ⅳa ↓ ↓ ↙ ↓ ↓↓ ∣ ↓ ↓ ↙ ↓ ↓↓ ∣ 局部治疗 局部治疗，全子宫切除术 ↓ ∣ 锥　切 ↓ ↓ 1个月后复查 子宫次广泛切除术 全子宫 切除术 及淋巴结清扫术

HPV检测与细胞学检查 HPV- HPV+ HPV- HPV+ 细胞学- 细胞学- 细胞学+ 细胞学+ ↓ ↓ \ ↓ ↙ ↘ 细胞学- 细胞学- 细胞学+ 细胞学+ ↓ ↓ \ ↓ ↙ ↘ 3年1次普查 1年复查HPV 阴道镜检查

HPV疫苗 现在上市的有两种预防性疫苗： 一个是四价的，针对HPV16，18，6，11型； 还有一种二价的，针对HPV16，18型。

HPV疫苗 注射疫苗后可以产生明显的高滴度的抗体， 建议在16岁以前没有开始性生活前接种。

不管是对持续感染，宫颈病变，还是生殖道、外阴阴道疾病的保护率都在96~100%。 HPV疫苗 四价疫苗已有5年的资料， 不管是对持续感染，宫颈病变，还是生殖道、外阴阴道疾病的保护率都在96~100%。

现在中国正在做临床试验，正式推广还有一段时间。虽然有了疫苗，但宫颈癌的筛查仍然需要我们做很多细致和艰苦的工作。 HPV疫苗 现在中国正在做临床试验，正式推广还有一段时间。虽然有了疫苗，但宫颈癌的筛查仍然需要我们做很多细致和艰苦的工作。

TBS 报 告 方 式 说 明

1978年7月全国宫颈癌防治研究协作会议制订关于细胞学涂片诊断标准的五级分类法，全国许多地区到今仍在沿用。

1988年WHO提出应用描述性报告和与CIN一致的报告系统。同年美国NCI提出Bethesda(TBS系统)报告方式，该法主要强调将涂片质量，描述性诊断及临床与细胞病理互相沟通，并引进了鳞状上皮内病变（SIC）的概念。

TBS报告核心内容： 它是一种描述性诊断，包括4个部分： 对涂片的满意程度 良性细胞改变 上皮细胞的异常改变 雌性激素水平的评估

对涂片的满意程度：满意、基本满意和不满意。

良性细胞改变： 感染：滴虫性阴道炎；霉菌性阴道炎；形态学似嗜血杆菌感染；形态学似人乳头状瘤感染；形态学似单纯疱疹病毒感染。

良性细胞改变 反应性改变：炎症（包括典型修复细胞的出现）；萎缩性改变及炎症；放疗后改变；放置宫内节育器的反应及其他。

上皮细胞的异常改变： 鳞状上皮细胞： 没有明确诊断意义的不典型鳞状上皮细（ASCUS）； 低度鳞状上皮细胞内病变（LSIL）包括CIN1； 高度鳞状上皮内病变（HSIL）包括CIN2、CIN3、原位癌；鳞癌。

上皮细胞的异常改变： 腺上皮细胞： 没有明确诊断意义的不典型腺上皮细胞（SGCUS）； 宫颈腺癌。

雌性激素水平的评估： 雌性激素水平与年龄相符； 雌性激素水平与年龄不相符； 雌性激素水平难以评估。

谢谢