地中海贫血 Thalassemia 朱易萍 四川大学华西第二医院儿科

THALASSAEMIA INTERNATIONAL FEDERATION “In official relations with the World Health Organization” HEADQUARTERS: P.O. Box 28807, 2083 Strovolos; 31 Ifigenias Street, 3rd Floor, 2007 Strovolos, Cyprus Tel: 357-22-319129; Fax: 357-22-314552, E-mail: thalassaemia@cytanet.com.cy Web-site address: http://www.thalassaemia.org.cy 14 December 2006   Cichuan Thalassaemia Patients Group Message from Mr. Panos Englezos, TIF Chairman Dear Friends,   The Thalassaemia International Federation is pleased and encouraged to hear of your active involvement in the struggle against thalassaemia. We congratulate you for establishing this thalassaemia patients/parents group in Cichuan province of China, an initiative that will bring closer together on a platform of collaboration, mutual respect and understanding health professionals, patients and parents working to our united goal of improving the status of Clinical Management and the quality of life for Thalassaemia patients world wide. TIF’s ever-increasing aim is to assist our Thalassaemia Associations to grow in strength and influence so that we can claim the attention of national health authorities to support programmes for thalassaemia on a country-wide basis. We want the national health authorities to recognise that thalassaemics can and do live full and productive lives when they are given optimal treatment, and that complications can be avoided with regular medical care and monitoring. We encourage you to act accordingly to ensure that all thalassaemics have appropriate access to the best possible treatment, and to institute countrywide policies for prevention of thalassaemia. Our goal of optimal standards of treatment and prevention as we search for a final cure for thalassaemia can be achieved if we consolidate our efforts towards this common aim. TIF welcomes your participation in our global struggle against thalassaemia and we are pleased to count you among our members and collaborators. Unity is our strength! Panos Englezos TIF Chairman

定义 地中海贫血：海洋性贫血，珠蛋白生成障碍性贫血 由于珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）导致一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全被抑制，珠蛋白肽链间的正常平衡异常、正常成人型Hb（HbA22）合成降低的一种高度异质性的遗传性血红蛋白病。

分布 地中海沿岸、东南亚为高发地区。中国南方长江以南省份（广东、广西、四川、云南和贵州）本病发病率高。

发生率 据统计世界上有2.7亿人携带地贫基因，全球每年有10万重型地贫患儿出生 香港地区地贫基因携带者:8.4% 发生率（地贫）:四川(80年代） 2.18% 全国第二 广东(最新) 7.8% 全国第一

Hb的结构、组成 血红蛋白(hemoglobin, Hb) 由珠蛋白和血红素组成 珠蛋白 由两种珠蛋白肽链组成的四聚体（tetramer） 由原卟啉和亚铁离子(Fe2+)组成

F

正常2岁~成人Hb的组成和比例 HbA（ 22） 96%~98%； HbA2（ 2  2） 2%~3%； HbF (2  2) <2%。

分型 根据肽链合成障碍的不同，一般将地中海贫血分为 -地贫； -地贫； -地贫； -地贫 -地贫由基因的点突变所致。 -地贫一般由基因的缺失（deletion）引起；

过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏– 无效造血和溶血 地中海贫血的病理生理 一种或多种珠蛋白基因缺陷 一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如 其他类型珠蛋白肽链相对过多 珠蛋白肽链合成间的平衡异常 正常Hb的生物 合成降低- -贫血 过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏– 无效造血和溶血 骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加， 输血- -继发性铁负荷增多症

-地中海贫血 分子遗传学分型 纯合子 0/0： 0 纯合子 +/+： + 纯合子 杂合子 0/+： 0/+双重杂合子 0/： 0杂合子 +/ ： +杂合子 临床分型 重型（-Thalassemia major, Cooley’anemia） 中间型(-Thalassemia intermediate) 轻型(-Thalassemia minor)

地中海贫血遗传学 （单基因遗传病，常染色体不完全显性遗传）

地贫的病因和基因突变 β地中海贫血是由于β珠蛋白基因缺陷所致。 迄今已发现约180种β基因突变，绝大多数为点突变，如启动子突变、剪切位点突变、移码突变、无义突变等，仅10多种为位点控制区（LCR）突变或基因缺失。

地贫的病因和基因突变 我国已发现28种β珠蛋白基因异常，其中常见的 基因突变有6种： CD41-42（-TCTT )：约占45%，在β-基因41、42密码子处缺失4个碱基，造成阅读框架改变，终止密码提前出现，导致β珠蛋白链合成几乎完全受抑（β0地贫）。

地贫的病因和基因突变 IVS-II 654(C →T)：约占24%，这一突变在内含子II第654号碱基位发生 C → T碱基替换，导致mRNA加工异常，不能翻译为正常的β珠蛋白肽链（β0地贫）。

地贫发病机制 重型地贫： 链的合成完全或几乎完全受抑，HbA合成减少或消失，多余的链与链结合成HbF，HbF; 过剩的链沉积于幼红细胞和红细胞中，在骨髓或脾微循环内破坏，呈慢性溶血性贫血； 贫血和缺氧刺激骨髓造血增加，引起骨骼改变；

地贫发病机制 贫血增加肠道铁的吸收＋反复输血，含铁血黄素沉着症。 轻型地贫： 链的合成轻度减少，病理改变轻微。 中间型地贫： 病理改变病理改变介于重型和轻型之间。

重型地贫表现： 自幼起病（3-6月） 慢性进行性贫血，面色苍白，黄疸 肝脾肿大，腹部膨隆 地中海贫血面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平 体格发育落后，智力发育迟滞

实验室检查 外周血象：小细胞低色素性贫血 骨髓象：红系增生极度明显，粒红比例倒置 RBC渗透脆性降低 抗碱血红蛋白HbF的测定，HbF>40% 骨皮质间出现垂直短发样骨刺

11岁重度地贫患儿，接受正规高量输血，生长发育接近正常同龄儿童 4岁重度地贫患儿，特殊地贫面容，生长发育障碍，身高仅80公分

轻型地贫的特点： 无症状或轻度贫血、轻度脾肿大。 HbA2, 3.5%6%。 HbF正常。

-地中海贫血 -地中海贫血的发病机制 正常人链的合成是由第16对染色体上两对连锁的珠蛋白基因控制 这4个基因不同程度的缺失造成链合成减少、HbA不足和小细胞低色素性贫血

地贫的临床类型和特点 静止型：缺1个基因，无症状 轻型（标准型，地中海贫血特征）：缺2个基因，无症状或轻度贫血 中间型（Hb H):缺3个基因，贫血，轻度黄疸，肝脾肿大。多余的链聚合成HbH(4) ，HbH(4) 重型（Hb Barts；胎儿水肿综合征):缺4个基因，流产，死胎，生后死亡。胎儿重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、浆膜腔积液。多余的链聚合成HbBarts(4),HbBart’s (4)。

地中海贫血的预防 遗传咨询 产前诊断

地中海贫血的预防 群体预防：携带者的筛查识别，避免联姻 个体及家系预防：双方基因检查，确定基因状态，提供遗传咨询，并进行产前诊断

地中海贫血的预防 自70 年代末重型地中海贫血的发病率显著降低 已生育过重型地中海贫血患儿的孕妇或有阳性家族史或近亲婚配的孕妇: 在怀孕1620周行羊膜腔穿刺，产前基因检查 重型β和α地贫胎儿作出诊断并及时中止妊娠 避免胎儿水肿综合征的发生和重型β地贫患者出生

地中海贫血的预防 植入前基因诊断： 患儿母亲的卵细胞与其父精子通过体外受精获取胚胎后，作HLA位点及地贫基因检测，将与患儿HLA相合的正常胚胎植入母体子宫，用此HLA相合婴儿的脐血为患儿作UCBT。

地中海贫血的预防 地贫的基因突变十分复杂 ,迄今已发现约180种β基因突变，我国已发现28种β珠蛋白基因异常，其中常见的基因突变有6种 常规的产前基因检查不可能覆盖所有异常的基因，也即不能达到100%的准确性

地中海贫血的治疗（输血） 输血(Blood Transfusion) 适用于重型地贫 替代疗法，但不能根治 长期正规输血是重型地贫治疗的“基石” 诊断明确时,马上开始输血,不可延迟 建议采用成分输血,主张高、中量输血，先使Hb含量达120-140g/L,以后每隔3-4周输注一次，维持Hb在90～100g/L以上

地中海贫血的治疗 维持生长发育，防止骨骼病变，减轻心脏的负担和肝脾长大，减少铁吸收，正规治疗者寿命可接近正常健康人 危险性：继发性铁负荷增多症，输血相关性疾病

地中海贫血的治疗（去铁） 长期注射除铁剂 定期规范去铁治疗是重型地贫治疗中不可缺少的一 个组成部分！ 去铁胺25-50mg/kg（输血后1年或10-20个单位后评估铁 负荷，SF>1000g/L，)，皮下注射，连续12h（pump），5-7天/周。

适应症：脾亢，巨脾有压迫症状，输血量明显增加者。5-6岁以后施行。 地中海贫血的治疗（脾切除和基因活化） 脾切除术 适应症：脾亢，巨脾有压迫症状，输血量明显增加者。5-6岁以后施行。 基因活化疗法：用化疗药物增加基因表达或减少基因的表达。

地中海贫血的治疗（造血干细胞移植） 同种异基因骨髓移植(Allogenic Bone Marrow Transplantation, BMT) 脐血干细胞移植(Cord Blood Stem Cell Transplantation, CBSCT) 外周血干细胞移植(Peripheral Blood Stem Cell Transplantation, PBSCT)

地中海贫血的治疗 地贫干细胞移植 是目前惟一根治重型β地贫的方法； 对于有HLA相合同胞供者的重型β地贫患儿，有条件者应作为首选治疗； 但要注意移植的风险。

地中海贫血的治疗（基因治疗） 基因治疗(Gene Therapy) 转基因治疗 是根治重型地贫的方法 是未来治疗地贫的有良好发展前景的方法 但目前尚处于动物实验研究阶段,在人体尚未成功

总结 最常见的遗传性溶血性贫血种类之一 病理生理学的中心环节：珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白肽链产量的平衡异常，而产生的珠蛋白肽链的分子结构正常 贫血产生的基础：无效造血；溶血；脾大/脾功亢进 临床特点：高度异质性（无症状至重度贫血、死胎、胎儿水肿等） 治疗要点：长期正规输血、去铁治疗，有条件者异基因HCT等 预后：可达正常寿命