恶性肿瘤流行病学 Epidemiology of Cancer 哈尔滨医科大学流行病学教研室 Department of epidemiology ，Harbin Medical University

现 况 （Status） 恶性肿瘤(Cancer)是一组严重威胁人类健康的疾病，由100多种不同部位肿瘤组成。近年来，恶性肿瘤的总体发病情况在世界各国多呈上升趋势，但其中个别癌种在部分国家和人群中有所下降。估计到2015年，全世界肿瘤死亡者可达900万，发病者可达1500万，其中三分之二将发生在发展中国家。 In 2015：15x106 people suffer from cancer 2/3 in developing country Motility will reach to 9x106

概述 (Introduction) 恶性肿瘤流行病学研究方法 (Study method of epidemiology) 全球恶性肿瘤流行状况 (Prevelence states)

我国主要恶性肿瘤流行状况 (Cancer prevelence of China) 恶性肿瘤的危险因素 (Risk factors of cancer) 恶性肿瘤的预防 (Prevention of cancer)

概念 (Concept) 恶性肿瘤流行病学主要研究恶性肿瘤在人群的分布及其影响因素，探索病因，制定相应的防治措施并对这些措施加以评价。

Definition (1) Cancer epidemiology is the study of the pattern of cancer in populations. (2) Its essential aim is to identify causes of cancer, including preventable (avoidable) causes and inherited tumor susceptibility.

(3) It is also play an critical role in many other areas of cancer research including evaluation of screening effects, cancer prevention and control (4) Current studies directions includes molecular and genetic epidemiology of cancer.

第一节 概 述 (Introduction) 一 、基本概念 肿瘤是指生长于某种器官但却与该靶器官不相协调的组织团块的异常增生。 肿瘤的生长速度远远超过正常组织，提示肿瘤在某种程度上逃避了控制正常细胞复制和组织生长的生物学限制；而且，即使肌体已不再暴露于致癌因素，但由该因素刺激所致的肌体细胞水平瘤变却往往是恒久的，且可在细胞的传代过程中代代相传，造成无法控制的肿瘤细胞增殖和组织生长。

1.恶性肿瘤的病理学特点 (Pathological Features ) 1）细胞(cell): 肿瘤细胞与正常细胞的区别在于肿瘤细胞分化功(differentiation)降低或丧失，分化程度降低是恶性肿瘤的个性特征，称为间变。 间变在形态学上往往表现为细胞核的形态和大小的改变，如细胞核异常大或小，细胞核与细胞浆的比例由正常细胞的1：4~6变为1：1；也可因细胞的快速增殖而表现为同时出现各种处于不同生长阶段的细胞

and immune chemistry methods Molecular pathologic Technology and immune chemistry methods 分子病理学技术包括免疫组化和DNA检测技术的发展促进了肿瘤临床治疗、预防和病因学研究的发展。 免疫组化方法通过对荧光标记的肿瘤特异性抗原抗体结合物的测定来进行肿瘤分类，区分原发或转移性肿瘤，检测肿瘤临床特征和预后生物标记等。如p53蛋白的过度表达可以提示肿瘤的多耐药特性。

DNA Technique DNA检测技术的发展也促进了癌症基因诊断技术的发展，目前已有可能通过检测外周血或组织中的特异性基因来诊断某些癌症

2）生物标志（Biomarker）指的是能代表生物结构和功能的可识别物质，对生物标志的测量可发现机体在遗传、细胞和分子水平发生的改变。

3）肿瘤的病理分期和分级(classification) 国际抗癌联盟根据原发肿瘤的大小及范围（T），局部淋巴结（N）受累情况以及肿瘤转移情况（M）3项指标对肿瘤进行病理学分期，简称pTNM分期。 其中T描述原发肿瘤的定位和大小，N代表局部淋巴结转移情况，M表示有无远距离转移。 肿瘤的分期和分级，除了有助于肿瘤的诊断和治疗外，对肿瘤流行病学研究中的对象纳入和结果判断标准的设定，对肿瘤自然史的研究和对肿瘤干预、治疗措施的效果评价等都有重要意义。

恶性肿瘤的分级（classification）可表明恶性肿瘤的恶性程度,通常根据肿瘤细胞和组织结果的分化程度、异型程度、核分裂多寡、肿瘤的类型等来判断，迄今没有统一的分级方法。 国际上现在普遍采用的是3级分类法，Ⅰ级表示高度分化，Ⅱ表示中度分化，Ⅲ表示低度分化。不同种类的肿瘤，如鳞癌、腺癌、肉瘤等其3级分类都有详细的病理学标准。

2.恶性肿瘤细胞的生物学特点 (Biological characteristics) 基因表达(gene expression)和细胞周期(Cell cycle )的调控是某些蛋白质来完成的，负责这些蛋白质编码的基因的自发性或遗传获得性突变导致了癌症的发生。

肿瘤的生物学特征 (Biological characteristics) 细胞类型 核型 生长 接触抑制 锚定 正常细胞 小 可控 ＋ ＋ 癌细胞 大 失控 － － 肿瘤细胞具有永生性(Immortality )，侵袭性(Invasiveness)，扩散性(Spreading )

肿瘤细胞的起源 (Origin of tumor) 单克隆起源（Monoclonal theory） 一个肿瘤的细胞群体源于一个转化单细胞的不断增殖而成。而这个单细胞是具有分化和增殖的干细胞（stem-cell）。对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性 例如： 多灶性细支气管肺泡癌（BAC），原发灶，卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞k-ras具有相同的突变。

多克隆起源（Polyclonal theory） 肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来。 鼠肠肿瘤细胞的基因分析(Genetic analysis )： 在肿瘤的不同区域取样的细胞，在APC基因和Mshz 基因具有不同的缺失。

单中心发源和多中心发源 (Origin of Single center or Multi center) 单中心发源（单性灶） 肿瘤源于原始的一簇细胞。从原位灶到浸润灶转移灶,复发灶都由第一代肿瘤细胞而来。 多中心发源（多灶性） 肿瘤源于不同区域的多簇细胞。原位灶，癌旁浸润灶,对器官,系统器官肿瘤细胞有不同程度的异型。 分子生物学实验支持单中心起源。

癌基因 (Oncogene) 能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因. 细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。 原癌基因具有的生物学功能：在正常细胞中，负责调控基因表达、DNA复制、细胞分裂和细胞死亡的基因。

癌基因发现 (Discovery of oncogene) 1911年 Rous发现鸡肉瘤病毒（RSV）能使鸡胚成纤维细胞转化，也能使鸡诱发肿瘤。 1976年从RVS病毒中发现了src癌基因。克隆了该基因，是第一个V－onc。 1982年从人膀胱癌细胞中分离出了细胞癌基因ras基因。是第一个 C-onc。

细胞癌基因(c-onc) 1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌基因src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因。 病毒癌基因源于细胞癌基因。

癌基因致癌机制 (Mechanisms ) 点突变 原癌基因ras 编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋白，当ras gene 突变时,ras 蛋白一直处于开的状态，细胞生长。 ras proto-oncogene 1 12 61 189 gly gln  arg ( G C), k-ras oncogene

癌基因的种类 (Types of Oncogene) abl bcl erb fos myc ras sis src 等100多种。

癌基因作用位置 (Sites of oncogene) Gene c-onc protein v-onc protein src 膜 膜 ras 膜 膜 myc 核 核 fps 质 质和膜 abl 核 质

癌基因的肿瘤诱发机制 (Mechanism of Oncogene) 癌基因突变 ras的第12个密码子突变，G－T arg－val, ras蛋白与GTP结合， 促进了细胞的生长。 ras 附近插入了启动子，启动癌基因表达。 ras的CCGG甲基化程度降低，癌基因异常高表达。

(Family members of ras) H-ras 11p15.5 胃癌 膀胱癌 宫颈癌 N-ras 1p13.2 白血病 肝癌 K-ras 12p12.1 胰腺癌 肺癌结 肠癌

致癌病毒 (Cancer-inducing virus) 病 毒 核酸结构 癌基因 乳多空病毒 环状双链DNA T抗原基因 腺病毒 线状双链DNA E1A，E1B 疱疹病毒 线状双链DNA EB序列 反转录病毒 单链RNA ras,src等

肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 一类与细胞周期调控有关的基因，当这些基因正常表达时，具有抑制细胞分裂的功能。这些基因的失活或缺失，会导致细胞非正常的分裂，正常细胞有可能转化为肿瘤细胞。 1968年Harris实验： 癌细胞系 X 正常细胞 无恶性表型细胞 正常 癌细胞 （染色体部分丢失）

首先发现的肿瘤抑制基因 (First discovered Tumor Suppressor Gene) 视网膜母细胞瘤 发现Rb基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性致癌。Rb纯合缺失后致癌表明Rb基因存在时对肿瘤细胞有抑制作用，因此Rb是肿瘤抑制基因。 del(13) (q14)

二、恶性肿瘤流行病学研究方法 (Study methods of Cancer Epidemiology) 经典流行病学研究方法，以人群为对象，以描述、分析和实验流行病学方法为基本手段，描述恶性肿瘤的流行病学分布特征、寻找可疑的致癌危险因素和肿瘤病因，探索和评价人群中早期发现、预防和干预恶性肿瘤的方法，并与临床医学相结合，研究和评价恶性肿瘤的治疗措施和效果，为恶性肿瘤防治策略的制定提供了极其重要的线索和依据。

恶性肿瘤流行病学的主要研究领域 ①阐明影响恶性肿瘤发病率或死亡率的地区间差别和时间趋势的因素； ②研究不同社区人群间恶性肿瘤发病率与人们生活方式和环境间的相互关系； ③比较患恶性肿瘤和不患恶性肿瘤人群之间可疑危险因素的暴露情况，比较暴露和未暴露于可疑危险因素人群恶性肿瘤发病情况；

④对恶性肿瘤危险因素实施干预并评价干预效果； ⑤对恶性肿瘤发病机制和模型进行定性和定量研究，阐明其发病机理

描述流行病学研究 (Descriptive epidemiologic study) To describe the difference in occurrence of a particular cancer between different groups (age, gender, race, country, a period of time for time trend) and to generate the hypothesis for increased/decreased for the specific tumor type. 以人群为基础的肿瘤登记报告系统积累的资料，代表行好，能全面反映当地的恶性肿瘤发病水平。

建立健全的健康信息系统（health information system，HIS） 是完整描述恶性肿瘤分布和流行趋势的最科学、有效的途径。世界很多国家和地区，都将恶性肿瘤发病登记报告列为HIS的一个重要组成部分。国际癌症研究中心的汇报《五大洲癌症发病率》收录了肿瘤登记工作开展较早的地区的肿瘤发病信息，目前已出版第七卷。

[2004/07/15]慢病中心修订《中国成人慢病相关危险因素监测方案》接近尾声                                                                                                         2004年8月9日8：56 --                                                                                                                                                                                                                                                                                                              [2004/07/15]慢病中心修订《中国成人慢病相关危险因素监测方案》接近尾声 　　为保证中国成人慢病相关危险因素监测的科学完善和经济高效，中国疾控中心慢病中心在多轮专家征求意见和三轮现场试验的基础上，修改制定了《中国成人慢病相关危险因素监测方案(征求意见四稿)》，并于2004年6月10日起开始第四次大规模征求国内外相关领域专家的书面意见。此次征求意见的专家，基本涵盖了目前世界卫生组织、美国、芬兰、英国以及国内从事慢病监测、流行病与卫生统计学、疾病控制、人口学等相关领域的近四十位权威学者。日前，已有二十多位专家反馈了意见，对《中国成人慢病相关危险因素监测方案（征求意见四稿）》给予了充分的肯定，并提出了不少宝贵意见。其余专家的意见正陆续反馈到慢病中心。 　　慢病中心监测组正根据专家反馈意见对监测方案进行修改，预计月中此项工作即可完成，并将正式启动2004年监测工作。

专项的恶性肿瘤流行病学横断面研究，如江苏启东、海门地区的肝癌、扬中地区的胃癌和食管癌研究等，反映了这些消化系统癌症在高发地区内不同时间、空间和人群间的分布，为建立和检验消化系统癌症危险因素假设提供了可靠的背景材料。

结合肿瘤登记工作开展的肿瘤危险因素监测、肿瘤筛检、肿瘤的生态学研究等，对探索肿瘤危险因素和病因，早期发现、诊断、治疗肿瘤患者，有效防治肿瘤具有重要意义。

(Analytic epidemiological study) 分析流行病学研究 (Analytic epidemiological study) 病例对照研究是肿瘤病因学研究的常用方法。其研究发现了大量的有价值的危险因素的线索。 队列研究包括前瞻性和回顾性队列研究。国内外队列研究为进一步验证肿瘤的病因假设发挥了巨大作用。

山西子宫颈癌筛查研究队列数据库 中国医学科学院肿瘤研究所与美国克里夫兰医学中心、美国NCI合作进行。于1998年启动，1999年在山西襄垣开始正式试验，共计1997例妇女进入该队列。试验结果在法国获“欧罗金”国际奖。2000年开始进行了更大范围、共计九千人的筛查试验。对子宫颈癌筛查手段进行了科学的评价，同时在病因流行病学研究亦有重要意义。可为广大临床科研究工作者借鉴参考。

实验流行病学研究 (Experimental epidemiological study) 　 不但有助于干预或预防肿瘤的发生，而且能为肿瘤病因学研究提供有关危险因素或病因的进一步佐证。

河南林县食管癌化学干预试验数据库 八十年代开始，中国医学科学院肿瘤研究所与美国NCI合作在河南林县开展了两个较大规模的研究项目，包括食管癌营养干预试验、早诊早治及化学预防研究。营养干预试验共干预人群共32902例，至今一直对干预人群进行跟踪随访及定期普查；食管癌早诊早治及化学预防研究于1998年启动，研究人群2213例，经内窥镜检查确定食管上皮病变，对其中轻、中度不典型增生病人进行化学药物预防研究。以上这些研究项目在国内外产生了很大的影响，不仅是食管癌防治研究极其宝贵的资源，同时也给其它疾病的防治提供经验

生物标志和肿瘤流行病学研究 (Biomarker and tumor epidemiological study) 随着细胞生物学、免疫学、毒理学分子遗传学等生命科学的发展，越来越多的分析测量技术拓展了分子标志物与传统流行病学间的联系。

生物标志种类 (Types of Biomarker) ⑴内剂量（In doses ） ⑵生物学效应剂量（Biological effective dose） ⑶临床前期生物学效果（Pre-clinical biological effects ） ⑷易感性标志（Susceptibility marker ） 生物标志流行病学研究的方法学问题

Molecular Epidemiology Breaking Open the “Black Box” However, now with molecular epidemiology by combining molecular genetics, cytogenetics, and classic and genetic epidemiology, we can break open this black box to look at the inside.

Molecular Epidemiology Exposure Disease Internal Dose (Agent Metabolite) Biological Effective Dose (Adducts) Preclinical Biologic Effect (SCE oncogene TSG inactivation) We can measure biologically effective doses of carcinogens and analyze host susceptibility factors.

(恶性肿瘤的疾病负担) 第二节 恶性肿瘤的流行特征 Epidemiological Characteristics of Malignancy

Measures of Cancer Frequency: Incidence number of new cases occurring can be expressed as an absolute number of cases per year or as a rate per 100,000 persons per year. incidence rate provides approximation to average risk of developing a cancer and is necessary to compare risk of disease between populations reduction in incidence is the appropriate statistics to use when considering impact of primary prevention strategies

Measures of Cancer Frequency: Mortality number of deaths occurring mortality rate is the number of deaths per 100,000 persons per year mortality rates measure average risk of dying from a specific cancer number of deaths is one measure of outcome or impact of cancer (product of incidence and fatality of a given cancer) Fatality, (1-survival), is probability that an individual with cancer will die from it and is generally assumed to be most severe sequelae of disease

mortality rate sometimes used as convenient proxy measure of the risk of acquiring the disease (incidence) when comparing different groups, since it is more readily available BUT we need to assume equal survival or fatality in the populations being compared most of time this assumption is not correct, so it is safer to use mortality as measure of outcome rather than occurrence

Measures of Cancer Frequency: Prevalence NO agreed definition of “prevalence” of cancer number of persons in a defined population alive at a given time who have had cancer diagnosed at some time in past overall prevalence not useful for health care planning purposes because resource requirements for treating newly diagnosed patients are very different from those for supporting long-term survivors, especially since a large proportion of long-term survivors can be considered cured

Measures of Cancer Frequency: Prevalence partial prevalence limits number of patients to those diagnosed during fixed time in past and is more useful prevalence measure of cancer burden prevalence for cases diagnosed within 1, 3, 5 years are likely to be of relevance to different stages of cancer therapy: initial treatment (1 year), clinical follow-up (3 years) and cure (5 years) patients still alive 5 years after diagnosis are considered “cured” since their death rates are similar to general population (some exceptions, like breast cancer)

Other Measurements: Survival survival time defined as time that elapsed between diagnosis and death most basic measure of patients’ survival is the observed survival 5-year observed survival is percentage of patients alive after 5 years of follow-up from date of diagnosis

Other Measurements: Relative Survival deaths from other competing causes will lower the observed survival rates and preclude comparison between groups where probability of death in the general population vary relative survival rate can be calculated to avoid this problem relative survival rate is observed survival rate in a patient group divided by expected survival of a comparable group in the general population with respect to age, sex, and calendar period of investigation

Other Measurements: PYLL Potential Years of Life Lost (PYLL) measures how many years of normal life span are lost due to deaths from cancer takes into account both number of deaths and age at which death occurs Age-weighting function used to increase the relative value of adults in productive ages, i.e., 1 year saved for someone at 20 years old is valued more than for a person aged 60 years varying weighting functions can be given according to quality of these life-years

一、恶性肿瘤的分布 (Distribution of cancer) （一）时间趋势 从世界范围来看，恶性肿瘤发病率和死亡率逐年上升，且除宫颈癌和食管癌外，所有恶性肿瘤都呈上升趋势。据世界卫生组织专家预测，2020年全球人口80亿，癌症新发病率将达2000万，死亡1200万，癌症将是新世纪人类的第一杀手，并成为全球最大的公共卫生问题。

过去十年间，全球癌症的发病及死亡增长了约22%。2000年全球新发癌症病人1010万，死亡620万。在各恶性肿瘤中，多数国家肺癌的发病率和死亡率都在增长，肺癌以成为全球最主要的癌症，年发病达120万，死亡110万。 In the past 10 years, the prevelence and mortality of cancer increased to 22%.new cases were 10.1million in 2000,and 6.2 million died.

全球癌症的发病顺位依次为肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌。死亡顺位依次为肺癌、胃癌、肝癌及结直肠癌。目前英美等国的肺癌死亡率都以达到50/10万上下。近10年来，由于全球控烟行动的开展，欧美发达国家肺癌死亡率逐渐趋于平稳，在年轻男性人群中，肺癌发病率更呈现出下降趋势。

世界范围内，美国的癌症流行趋势尤其受人瞩目。从1990始，美国癌症的发病率和死亡率均呈下降趋势，在前10位癌症中，8种下降或持平。其中男性肺癌、前列腺癌和结直肠癌发病率和死亡率均下降；女性乳腺癌死亡率也明显下降，乳腺癌发病率的上升与早期筛检效果有关。

The lung cancer epidemic - UK

The lung cancer epidemic - Canada

Tobacco Use in the US, 1900-1999 Per capita cigarette consumption Male lung cancer death rate Female lung cancer death rate *Age-adjusted to 2000 US standard population. Source: Death rates: US Mortality Public Use Tapes, 1960-1999, US Mortality Volumes, 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2001. Cigarette consumption: Us Department of Agriculture, 1900-1999.

(Prevelence tendency in China) 我国主要恶性肿瘤流行状况 (Prevelence tendency in China) 按照全国肿瘤防治办公室对我国20年恶性肿瘤率趋势研究，我国恶性肿瘤的调整死亡率由20世纪70年代的84.58/10万上升为20世纪90年代的94.36/10万，上升了11.56%。 上升的主要恶性肿瘤是肺癌、乳腺癌和白血病，下降的主要恶性肿瘤是宫颈癌、鼻咽癌和食管癌。其中肺癌上升了111.85%。 宫颈癌下降了69.00%。宫颈癌1980年曾列世界女性恶性肿瘤第一位，但1985年后下降为第二位，发病下降6%，其中主要是中国下降44%所致。

世界各地大部分恶性肿瘤发病率和死亡率上升趋势的主要原因是： １.人口构成和居民健康状况的变化 全球经济发展、医疗条件改善和居民营养保健水平的提高，导致死亡率降低，人群的平均期望寿命延长，加上不少国家海伴随有出生率的下降，人口老龄化趋势日益明显。

２.行为方式的变化 随着社会经济的发展，人们的生活模式、食物结构、饮食习惯和行为方式都会发生相应的变化。 ３.环境的改变、工业化、城市化的过程，往往伴随着生态环境的变化，空气、水、土壤的污染，臭氧层的日益缩小，自然生态平衡的破坏等导致的各种危险因素使人群恶性肿瘤发病的危险性增加。

危险因素 (Risk factors) Biological factors 生物学因素 Psycho-social factors 社会心理因素 遗传易感性因素 环境理化因素 Genetic susceptibility factors Environmental physical and chemical factors

环境理化因素 物理因素(physical factors) 电离辐射（χ线、γ射线） 化学因素(chemical factors) 吸烟 膳食 药物因素 被污染的饮用水和含酒精饮料 空气污染 职业因素

生物学危险因素(biological factors) 病毒 HBV HCV HP HPV EB病毒 HTLV HIV 霉菌 黄曲霉菌 寄生虫 埃及血吸虫（schistosoma haematobium）：膀胱癌 中华分枝单吸虫（clonorchis sinensis）：胆管型肝癌 日本血吸虫（schistosoma japonicum）：大肠癌

社会心理因素 (Psycho-social factors) 具有下列性格特点者易患癌症 多愁善感，精神抑郁 易躁易怒，忍耐性差 沉默寡言，对事物态度冷淡 性格孤僻，脾气古怪

(Genetic susceptibility factors) 遗传易感性因素 (Genetic susceptibility factors) 家族聚集现象 发病种族差异 遗传性肿瘤

恶性肿瘤的预防 (Prevention of Cancer)

一、预防策略 (Prevention strategy) 准确鉴定恶性肿瘤的危险因素 减少危险因素的暴露和早期干预 早期警报与监测 重点保护恶性肿瘤的易感人群

二、预防措施(preventive measures) 一级预防 Primary prevention 二级预防 Secondary prevention 三级预防 Tertiary prevention

一级预防 改变不良的生活方式 合理膳食和体力活动 环境保护和职业防护 控制感染 (Primary prevention)

二级预防 癌症的筛检 警惕癌症的早期“危险信号” (Secondary prevention)

三级预防 (Tertiary prevention) 制定和完善癌症诊断、治疗和随访方案 综合治疗 开展癌症病人的社区康复工作 提高患者生活质量，对晚期病人施行止痛和临终关怀