神经遗传与变性疾病 的规范化诊治和研究进展 商慧芳 四川大学华西医院神经内科

神经遗传与变性疾病的分类 Ⅰ 进行性痴呆，其他神经系统表现无或不显著 Ⅱ 进行性痴呆，伴其他神经系统表现 Ⅲ 以姿势维持和运动障碍为主 Ⅳ 以进行性共济失调为主 Ⅴ 以缓慢进展的肌肉无力和萎缩为主 Ⅵ 感觉和感觉运动异常 Ⅶ 进行性失明或眼肌麻痹，无其他神经系统表现 Ⅷ 以感音神经性耳聋为主

Ⅰ 进行性痴呆，其他神经系统表现无或不显著 A 弥漫性大脑萎缩 1. 阿尔茨海默病 2. 弥漫大脑皮质萎缩-非阿尔茨海默型 3. 部分路易体痴呆 B 局限性大脑萎缩 1. Pick病（脑叶硬化萎缩） 2. 额颞叶痴呆

Ⅱ 进行性痴呆，伴其他神经系统表现 A 亨廷顿舞蹈病 B 路易体病 C 部分帕金森病 D 皮质基底节变性 E 皮质-纹状体-脊髓变性（Jakob）和痴呆-帕金森-肌萎缩侧索硬化综合征（Guamanian及其他） F 大脑小脑变性 G 伴痉挛性截瘫、肌萎缩或肌强直的家族型痴呆 H 葡聚糖体病 I 伴帕金森综合征或肌萎缩侧索硬化的额颞叶痴呆 J 原发性进行性失语

Ⅲ 以姿势维持和运动异常为主 A 帕金森病 B 黑质-纹状体变性伴或不伴Shy-Drager综合征及橄榄-脑桥-小脑萎缩（多系统萎缩） C 进行性核上性麻痹 D 扭转痉挛 E Hallervorden-Spatz病 F 亨廷顿舞蹈病 G 其他遗传性舞蹈病 H 皮质-基底节变性 I 路易体病

Ⅳ 以进行性共济失调为主 A 脊髓小脑共济失调（早发） 1.Friedreich共济失调 B 小脑皮质共济失调 1. 家族型单纯小脑-橄榄萎缩 Holmes型 2. Marie、Foix和Alajouanine 小脑萎缩 晚发型

Ⅳ 以进行性共济失调为主 C 复杂小脑共济失调 （晚发型共济失调伴脑干或其他神经系统表现） 1. 橄榄-脑桥-小脑变性 a.单纯性（DeJerine-Thomas型） b.伴椎体外系和自主神经系统变性（多 系统萎缩） c.合并脊髓小脑变性（Menzel型） 2.齿状核-红核变性（Ramsay Hunt型） 3.齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩 4. Machado-Joseph-Azorean病 5.其他

Ⅴ 以缓慢进展的肌肉无力和萎缩为主 A 伴肌萎缩的运动障碍：运动系统疾病 B 不伴肌萎缩的痉挛性截瘫 1.肌萎缩侧索硬化 2.进行性脊肌萎缩 3.进行性延髓麻痹 4.遗传性进行性肌肉萎缩和痉挛性截瘫 5.伴额颞叶痴呆的运动神经元病 B 不伴肌萎缩的痉挛性截瘫 1.原发性侧索硬化 2.遗传性痉挛性截瘫

Ⅶ 进行性失明或眼肌麻痹，无其他神经系统表现 Ⅵ 感觉和感觉运动异常 A 遗传性感觉运动神经病——腓肠肌萎缩；间质增生性多发性神经病；其他。 Ⅶ 进行性失明或眼肌麻痹，无其他神经系统表现 A 视网膜色素变性 B 少年黄斑变性 C 线粒体病偶归入变性疾病 Ⅷ 以感音神经性耳聋为主 A 单纯感音神经性耳聋 B 伴视网膜病变的遗传性听力受损 C 伴神经系统萎缩的遗传性听力受损

阿尔茨海默病的诊治、研究进展

呈明显的痴呆状态，生活完全不能自理。有明显肌强直、震颤和强握、摸索和吸吮反射，大小便失禁，可出现癫痫样发作。 AD的病程通常可以分为三个阶段： 第一阶段(早期)：1～3年 以近记忆障碍、学习功能下降、视空间定向障碍和缺乏主动性为主要表现。生活可以自理或部分自理。 第二阶段(中期)：2－10年 病程继续发展，病人智能和人格改变日益明显，出现皮层受损症状，如失语、失用和失认，也可以出现幻觉和妄想。神经系统有肌张力增高等锥体外系症状。生活部分或基本不能自理。 第三阶段(后期)：8－12年 呈明显的痴呆状态，生活完全不能自理。有明显肌强直、震颤和强握、摸索和吸吮反射，大小便失禁，可出现癫痫样发作。

美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》(DSM-Ⅳ-R)诊断标准 1、认知功能障碍表现在以下两个方面： （1） 记忆力障碍（包括近和远记忆力障碍） 1）近记忆障碍：表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少三位数字表现为辅助记忆障碍，间隔5分钟后不能复述三个词或三件物品名称 2）远记忆障碍：表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识 （2）认知功能损害至少具备下列一项 1）失语：除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞语言，类比性命名困难表现在一分钟内能说出动物的名称数，痴呆病人常少于十个，且常有重复 2）失用：包括观念运动性失用及运动性失用 3）失认：包括视觉和触觉性失认 4）抽象思维或判断力损害：包括计划、组织、程序及思维能力损害 2、上述两类认知功能障碍（1和2）明显干扰了其职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退 3、 不只是发生在谵妄病程之中 4、上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释（如：抑郁症、精神分裂症等） DSM-Ⅳ-R的特点：要求记忆障碍和其它认知域至少有一项损害，并影响社会功能或日常生活能力。即强调已经出现痴呆。随着既往标准缺乏特异性、对非AD痴呆认识的提高、对AD表型认识的提高、检测早期干预效果的需要、MCI概念中存在的问题、AD新的生物标记等等原因，建立了新的诊断标准。 12

诊断 2007年最新修订的AD的NINDS-ADRDA)标准：很可能的AD A＋B、C、D或E中至少一项： 支持特征：B. 存在内颞叶萎缩－MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小(参考同年龄人群的常模)。C. 脑脊液生物标记异常－Aβ1-42降低、总tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在。D. PET的特殊表现：(1)双侧颞叶糖代谢减低；(2)其它有效的配体，如FDDNP预见AD病理的改变。E. 直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的AD。 13

86-94%的AD患者具有“进行性遗忘” 核心症状 主要表现 情景记忆障碍 Arch Neurol ,2006； Neurology, 2000；Brain, 2000

情景记忆 情景记忆（episodic memory）: 对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件（情景）的记忆。属于长时记忆中外显记忆的一种。 AD记忆受损顺序：情景记忆　语义记忆　程序性记忆

情景记忆与内颞叶 AD的情景记忆障碍与内颞叶(MTL)的NFT分布量以及MRI显示的海马体积缩小程度成正比(Arch Neurol, 2003) 内颞叶的解剖结构：内嗅皮层、海马结构（海马+齿状回）、海马旁回 内颞叶的功能：意识到曾经发生的事情 Neuron, 2004

该图显示正常对照、ＭＣＩ、ＡＤ患者的海马，可以看出体积依次变小

PET——葡萄糖代谢显像 内颞叶萎缩 糖代谢减低 正常对照、MCI和AD患者MRI和PET葡萄糖代谢显像比较 NEJM, 2006

淀粉样蛋白PET检查作为AD的一种生物学标记物 18F-FDDNP是β淀粉样蛋白的特殊标记物，故应用18F-FDDNP PET有可能早期诊断阿尔茨海默病 。阿尔茨海默病组放射性清除情况与对照有明显的不同，皮质及海马部位放射性清除较慢，至药物注射25～54 min时仍可清晰区分脑灰质与白质部分，皮质及海马部位可见较多放射性滞留。 Shoghi-Jadid K, et al, Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10: 24-35 19

脑脊液的生物标记物 敏感性>85-94% 特异性83-100% 标记物 敏感性 特异性 Aβ1-42 ↓ 86％ 90% 总tau(t-tau) ↑ 81% 磷酸化tau(p-tau231或p-tau181) ↑ 80% 92% 三者结合 敏感性>85-94% 特异性83-100% Lancet Neurol, 2003

排除标准： (1)病史：突然起病；早期出现步态不稳、癫痫、行为异常等症状 (2)临床特点： 局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害; 早期的锥体外系体征； 其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状，如非AD痴呆、严重的抑郁、脑血管病、中毒或代谢异常(要求特殊检查证实); MRI的FLAIR或T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致。

内科疾病或神经梅毒 血管性痴呆或脑积水 脱髓鞘疾病 AD,DLB,PDD，PSP 神经心理功能测定 明确痴呆的诊断，排除抑郁或谵忘 记忆减退，视空间能力下降、语言功能障碍，工作和生活能力下降 早期出现帕金森症 PDD DLB 波动性幻觉 波动性认知功能障碍 早期眼球垂直 活动障碍 PSP AD 正常 甲状腺功能减退 神经梅毒、中毒等等 头颅CT或MRI：脑萎缩 内科疾病或神经梅毒 血管性痴呆或脑积水 脱髓鞘疾病 脑脊液、肿瘤标志物，血糖和甲状腺激素，免疫全套，骨髓穿刺，重金属含量，胸片，B超等 AD,DLB,PDD，PSP 头颅CT或MRI：脑梗死灶 或出血中风囊或脱髓鞘病灶 或脑积水 异常

AD治疗 对症治疗为主: 药物治疗改善认知功能及记忆障碍; 对症治疗改善精神症状; 良好的护理延缓病情进展 23

药物治疗 改善脑内胆碱能神经系统功能：乙酰胆碱酯酶 （AChE）抑制剂抑制ACh降解并提高活性，改善神经递质传递和提高认知功能 Tacrine（他克林）： 多奈哌齐（donepezil）或称安理申（Aricept）： 艾斯能（Exelon）重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)： 加兰他敏(Reminyl)：4～12mg口服，2次/d，副作用有恶心、呕吐、腹泻、厌食等。 24

药物治疗 NMDA受体拮抗剂：美金刚胺(memantine) 非竞争性N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂; 2003年FDA批准的第一个用于治疗中、重度AD的药物; 开始剂量为5mg/天，以后按照5mg/天递增，直至20mg/天; 美金刚的耐受性和安全性均较好 不良反应主要有中等强度的幻觉(1.3%)、意识错乱(1.3%)、头晕(1.7%)、头痛(1.7%)、疲劳(1.0%)等，无严重不良反应发生。 25

药物治疗 抗炎治疗： 临床试验无效 Aβ免疫治疗：疫苗AN1792 脑炎 抗tau 药物：CDK5 and GSK-3β 临床前期实验 神经保护治疗：Dimebon 第一个III 期单药试验完成 第二个III 期单药试验正在进行 III 期添加治疗试验即将开始 27

抗淀粉样蛋白的治疗 疫苗/免疫接种 Γ分泌酶抑制剂 Β分泌酶抑制剂 抑制聚集反应 金属蛋白衰减因子 晚期糖基化终产物受体抑制剂 γ－PPAR因子 (© JL Cummings, 2008)

心理社会治疗 鼓励早期患者参加各种社会活动和日常活动 对晚期患者提供必要的照顾,以防意外和走失

帕金森病 是一种因黑质变性引起多巴胺含量显著减少，从而以运动迟缓，活动减少，肌强直，震颤和姿势障碍等运动症状为主要临床表现的神经系统变性疾病。 病理;基因突变;辅助检查;治疗

典型病理：黑质变性，以黑质致密部和纹状体为甚。 帕金森病的病理基础 典型病理：黑质变性，以黑质致密部和纹状体为甚。 正常人 路易体 帕金森病人 显著的黑质多巴胺能神经元丢失使黑质致密部的神经色素显著减少 神经细胞胞浆包涵体， 又称“路易体” Boska et al. J Neurosci. 2005;25:1691-1700. Olanow et al. Neurology. 2009;72(21 suppl 4):S1-S136. Images reprinted with permission from Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease (2009). Neurology. 2009;72(21 suppl 4): S1-S136. 31 31

帕金森病程图: 显著的病理改变发生于运动症状之前 起病 诊断 帕金森病多巴胺能神经元的丢失 非运动症状 剩余多巴胺能神经元% 运动症状 睡眠 嗅觉 情绪 自主神经系统 “潜伏期” 早期非运动性症状 特征性表现 时间（年） *嗅觉减退至少比帕金森病临床症状早4年出现 Halperin et al. Neurotherapeutics. 2009;6:128-140. Lang. Neurology. 2007;68:948-952. Ross et al. Ann Neurol. 2008;63:167-173. Adapted image reprinted from Neurotherapeutics, Vol. 6, Halperin I, Morelli M, Korczyn AD, Youdim MB, Mandel SA. Biomarkers for evaluation of clinical efficacy of multipotential neuroprotective drugs for Alzheimer's and Parkinson's diseases, pages 128-140, Copyright 2009, with permission from Elsevier. 32

Braak假说：疾病进展与时间的最新观念 单侧震颤 肌强直 少动 双侧症状 平衡障碍 跌倒 无自理能力 认知障碍 活动受限 痴呆1 嗅觉障碍 便秘 膀胱功能障碍 睡眠障碍 抑郁 时间（年） 新皮质 （第二&第一） 症状前期 症状期 新皮质联络 端脑 黑质 蓝斑 IX / X 背侧核 嗅球 1 2 3 4 5 6 分期2 1. Hawkes et al. 61st American Academy of Neurology Meeting; April 28, 2009; Seattle, WA. P02.066. 2. Braak et al. J Neurol. 2002;249(suppl 3):III/1-5. Adaptation of figure reprinted with kind permission from Springer Science+Business Media: J Neurol, Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages), 249(suppl 3), 2002, page III/4, by Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rüb U, Figure 3. 33

治疗 1. 中华医学会神经病学分会 原发性PD治疗的建议（1998年） 中华神经科杂志，1999，32：237-238 2. 中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 帕金森病治疗指南 中华神经科杂志，2006，39：409-452 3.中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 中国帕金森病治疗指南（第二版） 中华神经科杂志，2009，39：352-355

治疗原则 综合治疗 －药物治疗　　 －手术治疗　　　 －康复治疗　 －心理治疗　　　　　 －护理 药物治疗－－首选 手术治疗－－药物治疗的有效补充 对症治疗

用药原则 有效改善症状，提高生活质量 剂量滴定 以最小剂量达到满意效果 个体化 年龄 职业状况 经济承受能力 36

早期PD治疗 中期PD治疗 晚期PD治疗： －症状波动 －异动症 坚持CDS理念

保护性治疗 MAO-BI N Engl J Med. 2009;361(13):1268-78. Figure 1. Schematic Illustration of the Three Primary End Points of the Study. The three primary end points, which had to be met in a hierarchical fashion to declare positive results, are shown. The green arrows indicate the first end point: the superiority of early-start treatment versus placebo with respect to the estimate of the rate of change from baseline in the total Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) score between weeks 12 and 36. The red arrow indicates the second end point: the superiority of early-start treatment versus delayed-start treatment with respect to the estimate of change in the total UPDRS score between baseline and week 72. The blue arrows indicate the third end point: the noninferiority of early-start treatment as compared with delayed- start treatment with respect to the estimated rate of change from baseline in the slope for the total UPDRS score between weeks 48 and 72. The dashed yellow line indicates placebo, and the solid blue lines indicate rasagiline. N Engl J Med. 2009;361(13):1268-78. 38

早期PD治疗 （Hoehn-Yahr I－II级） 39

中期PD治疗（Hoehn-Yahr III级） 早期首选受体激动剂、MAO-B抑制剂或金刚烷胺/ 抗胆碱能抑制剂，添加复方左旋多巴治疗 早期首选低剂量复方左旋多巴，加大剂量或添加受 体激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑 制剂 如出现运动并发症，详见晚期PD治疗

晚期PD(Hoehn-YahrⅣ-Ⅴ级)的治疗 改善运动症状 治疗运动并发症 治疗非运动症状 41

晚期PD治疗（Hoehn-Yahr IV-V 级） 症状波动的处理原则

晚期PD治疗（Hoehn-Yahr IV-V 级） 异动症的处理原则

异动症的处理 剂峰异动症---在左旋多巴剂峰效应期出现 减少每次左旋多巴剂量 减少左旋多巴剂量（单药治疗时），加用DR激动剂或COMT抑制剂 加用金刚烷胺 改复方左旋多巴控释片为标准片，避免控释片的累积作用 45

异动症的处理 双相异动症---在左旋多巴剂初和剂末出现 改复方左旋多巴控释片为标准片或水溶剂 ，缓解剂初异动症 加用长半衰期DR激动剂或COMT抑制剂，缓解剂末异动症，也可能缓解剂初异动 微泵持续输注DR激动剂或L-dopa甲酯、乙酯，改善异动症和症状波动 腺苷A2A受体拮抗剂，临床试验中 46

异动症的处理 肌张力障碍--早晨的痛性痉挛性足肌张力不全 肌张力障碍---“开”期 睡前服复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂 起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片 肌张力障碍---“开”期 处理同剂峰异动症 47

外科手术的适应症 典型的帕金森病，曾对左旋多巴制剂有效 经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍并发症，调整药物亦无法改善 病史至少5年以上 没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩 对左旋多巴5年以上有效的。才能做手术。5年以上还有叠加的10% 禁忌症：帕金森叠加综合征 49

非运动症状的治疗 自主神经功能障碍 睡眠障碍 神经精神症状 其他少见症状，如不宁腿、疲乏 感觉异常：疼痛、嗅觉障碍 50

自主神经功能障碍 早在1817年， James Parkinson 首次描述帕金森病时就认识到了帕金森病的自主神经功能障碍。 便秘 小便失禁 体位相关性或餐后轻微头昏 冷或热的耐受不良 体位性低血压 性功能障碍 出汗异常：少汗或多汗

睡眠障碍 失眠 运动相关 泌尿相关 神经精神 与日间嗜睡状态相关 睡眠障碍、日间思睡是帕金森病患者中较为普遍的现象，在James Parkinson最早描述该病时就有报道。 近2/3的帕金森病患者诉有睡眠障碍。 其表现形式多样，入睡困难，或更常见的，夜间睡眠不连续，伴频繁的惊醒和醒后长时间再入睡困难。 可将帕金森病患者的夜间睡眠症状人为地分为以下几种类型： 失眠 运动相关 泌尿相关 神经精神 与日间嗜睡状态相关

情感障碍 由于其诊断标准和选择纳入的研究人群不同，帕金森病患者抑郁的发病率波动于4%-70%之间，总的估计值约为40%。 焦虑障碍，包括广泛焦虑障碍、广场恐怖症、惊恐发作和社交恐怖症，已在20%-40%帕金森患者报道，且常合并有抑郁。据文献报道，阈下抑郁存在于21%的帕金森病患者中。 While the majority of cases meet classification criteria for minor depression, only 4 to 6% of PD patients suffer from major depression according to DSMIV criteria, with higher rates in patients with associated dementia. This finding indicates that depression in PD is mostly of mild to moderate severity. Agoraphobia 广场恐怖症 53

冲动控制障碍（ICD） DSM-IV将冲动控制障碍（ICD）描述为一种精神障碍，其主要表现为对冲动、渴望、诱惑等难以抵制，而采取一些对自身或他人有害的行为。 在帕金森病中已越来越多的为人们所认识； 病理性赌博 hedonistic - 享乐主义 54

MSA的诊治进展

关于多系统萎缩（MSA） 多系统萎缩是一种散发进展性神经系统变性疾病。 根据其临床表现可分为两种亚型： （1）MSA-P型 黑质纹状体变性，以帕金森症状为主 （2）MSA-C型 橄榄-脑桥-小脑变性，以小脑性共济失 调为主 而自主神经功能障碍，过去又称Shy-Drager综合征，是在各亚型中都常见的表现形式。 其组织学标记物的主要成分是α-共核蛋白，因此MSA和帕金森病、路易体痴呆等被称为α-共核蛋白脑病。

MSA诊断标准 J Neurol(2009) 256: 1791-1808 极可能MSA 起病时散发、进展、年龄>30岁伴以下特点 自主功能障碍 如小便失禁（即难以控制小便自膀胱的排除，在男性伴勃起障碍）或体位性低血压（3min内立卧位收缩压差>30mmHg，舒张压>15mmHg）。 存在帕金森样症状，对左旋多巴反应差 存在小脑表现 如步态异常、小脑性构音障碍、肢体共济失调

MSA诊断标准 J Neurol(2009) 256: 1791-1808 可能MSA 起病时散发、进展性，年龄>30岁，伴有如下特点： 帕金森样症状 小脑症状 至少有一个支持自主功能障碍的特征

自主神经功能障碍 排尿、排便和性功能障碍 体位性低血压 呼吸、循环系统 皮肤系统

自主神经功能系统：皮肤系统 可用于鉴别MSA和PAF（单纯性自主神经衰竭） MSA 交感汗腺反射功能下降 血管舒缩反射保持正常

MSA的辅助检查之一：MRI “十字征”：近年来发现的“十字征”对MSA，尤其是MSA-C的诊断有重要意义。 MSA-C组阳性率为80%，MSA-P组为37%。 由Savoiardo等于1990年首次报道，在23例散发性OPCA患者MRI的T2 wI 上发现桥脑十字形高信号影，而在其他小脑变性疾病中未见类似改变。据此，他们认为“十字征”是OPCA的特征性改变。但之后文献报道不仅在OPCA，且在MSA其他亚型也可出现类似征像。此外，Adachi等、Burk等报道少数脊髓小脑共济失调患者也可出现“十字征”。从而否认“十字征”是MSA特征性影像学改变一说。

“十字征”形成的机制：脑桥核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的纤维变性，脑桥神经元、桥横纤维、小脑中脚因变性而严重减少 ，胶质增生致含水量增加，而由齿状核发出构成小脑上脚的纤维和椎体束未受损害。

鉴别诊断之一：进行性核上性麻痹 蜂鸟征： Kato等2003年应用正中失状面的MRI平扫检测发现PSP的中脑顶端萎缩，认为这种萎缩形似“蜂鸟的嘴”，古称之“蜂鸟征”（hummingbird sign），而在PD和健康对照中却无类似发现。 Righini等研究发现，PSP患者T1加权像的中脑上缘表现平坦或凹陷的特征在PSP与PD的鉴别诊断中有68%的敏感度和89%的特异度。Groschel等研究发现PSP是以中脑顶盖部为主的特征性萎缩。

形成机制：橄榄、脑桥、小脑萎缩，在扩大的脚间池、交叉池的衬托下，呈蜂鸟嘴改变。

MSA的辅助检查之一：MRI MRI在MSA各种现象的敏感性和特异性分析

MSA功能影像学检查：diffusion tensor map A 为MSA-P B 为PD C 为正常对照。 Note the diffuse hyperintensity (yellow spot)---corresponding to increased Trace(D) value---in the putamen of the MSA-P patient (a), most prominently in the posterior putamen. Regions of interest are placed in the putamen, which is divided into two halves along its lateral border. The colors blue, green, yellow, red and black represent descending Trace(D) values. Reproduced with permission from Seppi et al., “Topography of putaminal degeneration in multiple system atrophy: a diffusion magnetic resonance study.” Mov. Disord. 2006, Wiley-Blackwell[159]

治疗 MSA现无有效的神经保护治疗。 症状性治疗主要针对的是帕金森样症状和自主神经功能障碍。 其他的如小脑性共济失调，对药物反应差。

(motor neuron disease, MND) 运动神经元病 (motor neuron disease, MND)

运动神经元病(MND)是一组病因未明，选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮质锥体细胞和锥体束的慢性进行性变性疾病. 可分为进行性脊肌萎缩，进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis ，ALS） 2005 EFNS European Journal of Neurology 12, 921–938

纳入标准符合El Escorial 诊断标准（1994） 1.1 必须有下列神经症状和体征: （1） 下运动神经元病损特征(包括目前临床表现正常、肌肉的肌电图异常) （2） 上运动神经元病损特征 （3） 病情逐步进展 1.2 根据上述3个特征,可作以下3个程度的诊断: （1） 肯定ALS (Definite ALS)：全身4个区域(脑、颈、胸、腰骶神经支配区) 的肌群中，3个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征。 （2） 拟诊ALS (Probable ALS)：在2个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征。 （3） 可能ALS（Possible ALS）：在1个区域有上、下运动神经元病损的体征,或在2～3 个区域有上运动神经元病损的体征。

1.3 ALS不应有下列症状和体征: （1） 感觉障碍体征 （2） 明显括约肌功能障碍 （3） 视觉和眼肌运动障碍 （4） 自主神经功能障碍 （5） 锥体外系疾病的症状和体征 （6） Alzheimer病的症状和体征 （7） 可由其他疾病解释的类ALS 综合征症状和体征

诊断 下级性受损体征 上级性受损体征 肌肉无力 肌束震颤 呼吸困难 萎缩 言语不清 肌强直 乏力 吞咽困难 肌肉无力 巴氏征 假性球麻痹 关节痛？ Swallowing difficulty Hyperactive reflexes Pathologic laughing and crying Fatigue Textbook of Primary Care Medicine, 3rd ed., Copyright © 2001 Mosby, Inc , pg. 1620 80

鉴别诊断 脊肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）： 脊髓型颈椎病： 多灶性运动神经病（MMN）： X-连锁脊髓球部肌萎缩（Kennedy’病）： 脊髓空洞症： 良性肌束震颤： EMG should show fibrillation potentials and positive sharp waves Clinically definite ALS or those with bulbar or pseudobulbar involvement do not need this 81

治疗： Multidisciplinary care 延缓病程 营养治疗 呼吸治疗 症状治疗：改善患者和其照料者的生活质量 姑息和临终关怀

Multidisciplinary care a consultant in neurology, pulmonologist, gastroenterologist, Rehabilitation medicine physician, social counselor, occupational therapist, speech therapist, specialized nurse, physical therapist, dietitian, psychologist, dentist. every 2–3 months It is important that between visits the patient support team maintain regular contact with the patient and relatives (e.g. by phone, letter or email). Ideally, from the outset the patient should be followed by a single named neurologist working in close liason with the patients primary care physician (family general practitioner). Specialized multidisciplinary clinic referral should be considered for patients with ALS to optimize health care delivery (Level B) and prolong survival (Level B). May be considered to enhance quality of life (Level C). Neurology,2009;73:1227–1233 83

延缓病程的药物治疗 Riluzole 是唯一经Food and Drug Administration (FDA)批准治疗ALS的药物。 缺点是只能延缓病情的发展，不能治愈。 大量与ALS发病机制相关的药物进行筛选, 如氧化应激、线粒体功能失常、兴奋毒、炎症、胶质细胞激活等。 4个2级临床试验 1小样本的3级临床试验 Neurology,2009;73:1218–1226

营养治疗: Enteral nutrition in ALS patients percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG); percutaneous radiologic gastrostomy (PRG or RIG radiologically inserted gastrostomy) ; nasogastric tube (NGT) feeding. Bulbar dysfunction and nutritional status, including at least weight, should be checked at each visit. 2 The patient and spouse should be referred to a dietician as soon as dysphagia appears. A speech and language therapist (SLT) can give valuable advice on swallowing techniques. The timing of PEG/PRG is based on an individual approach taking into account bulbar symptoms, malnutrition (weight loss >10%), respiratory function and the patient’s general condition. Thus, early operation is highly recommended. 4 When PEG is indicated, patient and carers should be informed: (i) of the benefits and risks of the procedure; (ii) that it is possible to continue to take food orally as long as it is possible; (iii) that deferring PEG to a late disease stage may increase the risk of the procedure. 5 Percutaneous radiologic gastrostomy (PRG; RIG) is a suitable alternative to PEG. This procedure can be used as the procedure of choice or when PEG is deemed hazardous. 6 Tubes with relatively large diameter (e.g. 18–22 Charriere) is recommended for both PEG and PRG in order to prevent tube obstruction. 7 Prophylactic medication with antibiotics on the day of the operation may reduce the risk of infections. 8 NGT may be used for short-term feeding and when PEG or PRG is not suitable. 85

减少因球部受累导致误吸危险 保障不因球部受累而摄入减少 保障各种口服药物的摄入通道 保持正常的消化生理功能 2个2级试验，7个3级试验 Neurology,2009;73:1218–1226

呼吸治疗:早期使用BI-PAP 症状治疗 有足够的证据表明使用无创通气可提高患者的生活质量并延长生存期（2级证据） 对于ALS患者伴有因夜间低通气和严重的延髓麻痹所导致的白日症状应及时予以无创通气治疗。 对于咳嗽无力的患者，如果可能应采用无创咳嗽辅助装置以减少呼吸道感染的发生（3级证据） 现在比较公认的无创呼吸机给患者带来的益处有： 提高生活质量。 延长生存期。 避免气管内插管相关感染及其并发症的发生。 减轻呼吸肌疲劳——减少呼吸肌做功。 增加供氧并利于二氧化碳的清除。 不影响患者的交流和饮食。 症状治疗

1个1级试验, 3个3级试验 1个1级试验，1个3级试验 Neurology,2009;73:1218–1226

高频胸部振动器 Neurology,2009;73:1218–1226

症状治疗 流涎 1个1级试验 2个3级试验；7－7.5 Gy 口服阿托品、阿米替林 家庭用便携式吸引器 不主张外科治疗 90

症状治疗 物理治疗、锻炼和水疗；硫酸奎尼丁；Mg2+；卡马西平；苯妥英钠；加巴喷丁 强哭强笑 1个1级试验；右美沙芬：30mg qd 或奎尼丁：30mg bid； 副作用：头晕、恶心、嗜睡 疲乏 2个3级试验 抽筋 物理治疗、锻炼和水疗；硫酸奎尼丁；Mg2+；卡马西平；苯妥英钠；加巴喷丁 91

症状治疗 痉挛 92

症状治疗 抑郁 焦虑 失眠 93

症状治疗 认知和行为受累 2个2级试验（41%）和多个3级试验（15%）；行为障碍：3级试验：39% 1个2级试验和1个3级试验） 94

症状治疗 Strategies for communication with patients with ALS include an alphabet board, computerized systems, Morse code, utilization of the anal sphincter, and infrared eye movements.

症状治疗

遗传性共济失调

具有世代相传的遗传背景、共济失调的临床表现及小脑损害为主的病理改变三大特征. 分类 常染色体隐性遗传 常染色体显性遗传 性联遗传

脊髓小脑性共济失调 Autosomal dominant cerebellar ataxias (ADCA，常染色体显性的小脑性共济失调) are hereditary neurodegenerative disorders that are known as spinocerebellar ataxias or SCAs in genetic nomenclature. This group of disorders is characterized by slowly progressive cerebellar ataxia that affects gait early and severely, and may eventually confine the patient to bed.

Classification: SCAs were currently numbered according to the order of gene description. 27 autodominant ataxias –SCA1-SCA8, SCA10-SCA23, SCA25, SCA26-SCA28, and dentatorubral- pallidoluysian atrophy (DRPLA)—have been identified.

临床表现 1.年龄与起病形式：30－40岁隐袭起病，缓慢进展。 2.（1）症状体征： ①首发症状多为下肢共济失调，发音困难； ②双手笨拙； ③意向性震颤； ④眼震； ⑤痴呆； ⑥远端肌萎缩。

临床表现 2.检查： ①肌张力障碍； ②腱反射亢进、病理反射阳性； ③深感觉丧失。 3.遗传早现现象。

头颅MRI：小脑、脑干萎缩。 肌电图检查呈周围神经损害的表现。 遗传学检查：SCA3基因中CAG重复次数>66次。

SCA但由于各基因亚型的临床表型相互重叠，但是各亚型还是有一定的特点。 如SCA1具有眼肌麻痹，尤其是上视困难明显；SCA2的上肢腱反射减弱或消失；SCA3的肌萎缩、肌阵挛、面肌和舌肌纤颤，眼睑退缩形成突眼；SCA5病情进展缓慢，以单纯的小脑共济失调为表现；SCA6早期出现大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕；SCA7视力减退或丧失，视网膜色素变性，心脏损害；SCA10以单纯小脑症状和癫痫发作为表现等。

实验室检查 1.影像学检查：CT或MRI示小脑和脑干萎缩 2.电生理检查：肌电图示周围神经损害 3.脑脊液检查：正常 4.基因检测：确诊及区分亚型可用外周血白细胞进行PCR分析。

诊断 ①阳性家族史； ②以共济失调为主； ③病情逐渐加重，遗传早现； ④MRI检查的小脑、脑干萎缩； ⑤排除其他累及小脑和脑干的变性病； ⑥基因诊断。

病因及发病机制 Six SCA subtypes (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, and SCA17) and DRPLA are caused by trinucleotide repeat expansions in the respective genes； CAG repeat expansion has been found in the 5’ region of the PPP2R2B gene in families with SCA12； A pentanucleotide-repeat expansion ATTCT in intron 9 of the SCA10 gene; point mutations of the FGF14 gene in the SCA27; mutations of the gene (PKCγ) encoding protein kinase Cγ in the SCA14;

Friedreich 共济失调(AR,FRDA) characterized by symptoms and signs including progressive ataxia, absent tendon reflexes in the legs, distal impairment of position and sense of vibration, Babinski reflexes, and dysarthria. prevalence of between 1 and 2 per 100,000. Nikolaus Friedreich 1863

临床表现 1.年龄：通常8－15岁起病 2.症状：多为双下肢共济失调，步态蹒跚、左右摇晃，发展到双上肢共济失调，意向性震颤；爆发性语言。 3.体征：水平眼震，双下肢肌无力，肌张力低。跟膝胫试验和闭目难立征阳性。下肢振动觉和关节位置觉减退。脊柱畸形，弓形足。心律紊乱。 4.预后：起病15年后不能行走，死于感染或心脏病。

辅助检查 1.影像学检查：CT或MRI示脊髓变细 2.电生理检查：心电图常有T波倒置、心律紊乱及传导阻滞。 3.脑脊液检查：正常 4.DNA分析：FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

诊断及鉴别诊断 儿童或青少年期起病，从下肢向上肢发展，出现进行性共济失调，MRI显示脊髓萎缩，弓形足，下肢振动觉、位置觉消失。

共济失调的家系调查，神经影像学、肌电图等检查――明确遗传类型显性遗传（SCA）还是隐性遗传（FA） 病史、药物史、饮酒史、神经影像学、胸片、B超、内分泌脊髓如甲状腺激素、肿瘤标志物，梅毒血清学等检查――排除获得性非遗传性的共济失调性疾病：如酒精中毒，感染后，中毒，维生素缺乏，MS，血管性疾病，原发性或转移性肿瘤，伴发与卵巢、乳腺、肺的肿瘤引起的副肿瘤综合征等病因。 共济失调的家系调查，神经影像学、肌电图等检查――明确遗传类型显性遗传（SCA）还是隐性遗传（FA） 步态障碍和手足共济运动障碍，有时伴有眼震和构音障碍―明确小脑性共济失调的诊断 通过特殊疾病特征的识别，进行相应基因的检测进行确诊不同的亚型：SCA 各亚型及FA的诊断，其中SCA的基因检测有一些顺序，见下图。

治疗 尚无特殊治疗，对症治疗可缓解症状。

遗传性痉挛性截瘫

分类：Pure HSP， complicated HSP，Classification: 定义 可于病房自行测血压。 分类：Pure HSP， complicated HSP，Classification:

"complicated" ("complex") HSP: The impairment is accompanied by other system involvement or other neurologic findings such as seizures, dementia, amyotrophy, extrapyramidal disturbance, or peripheral neuropathy, in the absence of other disorders such as diabetes mellitus.

complicated HSP other system involvement or other neurologic findings such as: seizures; mental retardation, dementia, amyotrophy; extrapyramidal disturbance; peripheral neuropathy; skin changes; hearing difficulties; cerebellar deficits, optic neuropathy; retinopathy

Investigation: MRI: Spinal cord and Brain EMG: Neuropsychiatry investigation:

Diagnosis of HSP Characteristic clinical symptoms; Neurologic examination; Family history; Identification of a pathogenic mutation in an HSP-causing gene; Exclusion of other diagnoses

家系调查，神经影像学、肌电图等检查――明确遗传类型显性遗传（AD-HSP）还是隐性遗传（AR-HSP）或者X-连锁遗传性，是否合并其它症状如视力、肌萎缩、周围神经损害、皮肤损害等，确定是单纯型HSP还是复合型HSP 双下肢轻瘫、剪刀步态、双下肢肌张力增高、腱反射亢进、病理反射阳性―提示痉挛性截瘫的诊断 正常的生产史、无感觉障碍、胸段MRI未见椎管内占位－排除亚急性联合变性、脊髓占位性病变 肌电图检查、病史、随访－－排除原发性侧索硬化症 通过特殊疾病特征的识别，进行相应基因的检测进行确诊不同的亚型：HSP 各亚型

治疗 本病目前没有特殊的针对病因的治疗方法，主要是对症治疗。 口服药物：巴氯芬（即baclofen，又称氯苯氨丁酸）和苯二氮卓类药物可以诱导肌肉松弛。 肉毒素注射：注射于痉挛的肌肉，可降低肌张力，缓解症状。 物理疗法：可以改善肌力，减少肌肉萎缩程度，预防肌肉痉挛。 外科矫形：有时患者需要作跟腱挛缩松解手术，达到改善行走功能的目的。