PPI的使用是否影响双联抗血小板疗效 新疆医科大学第一附属医院心脏中心 汤宝鹏教授

ACS发生消化道出血可能的原因分析 ACS 消化道出血 GRACE研究：24045例未经选择的 ACS患者中，933例（3.9%）发生 大出血，其中消化道出血(GIB)最为常见，占所有大出血的31.5% 其他部位包括：穿刺部位出血（23.8%）、腹膜后出血（6.0%）、泌尿生殖道出血（4.8%） ACS 消化道出血

ACS患者的治疗现状和争议 本质 原因 现状 PPIs影响双联抗血小 板治疗疗效 抑酸治疗者基线高危 更多 药物依从性不佳 思考 争议 而胃肠道损伤/出血是最常见的抗血小板治疗相关不良反应，常需联合抑酸治疗 本质 原因 现状 PPIs影响双联抗血小 板治疗疗效 抑酸治疗者基线高危 药物依从性不佳 更多 思考 临床研究与药理分析结果不一致 临床研究之间结论有分歧 争议 2008～，关于氯吡格雷与PPIs的相互作用引发临床热议 已发表的临床研究结论存在分歧， 氯吡格雷与PPIs的相互作用在大多数患者中并无显著临床意义

胃肠抑酸与抗血小板药物在ACS的联合使用—争议持续 2008 2010 2013 联用PPIs可降低抗血小板作用，但未 显著影响临床结局 是否与 普拉格雷 存在相互作用？ 联用PPIs导致终点事件风险上升，同 时出血风险也增高 联用非PPI类抑酸治疗对终点事件的 影响与PPIs相似 是否影响 替格瑞洛 疗效？ 对不同剂型ASA， PPIs的影响不一致 大规模登记研究结果，PPIs+ASA者 不良心血管事件风险增高 是否与 阿司匹林 存在相互作用， 从而导致结果差异？

丹麦全国登记研究：对于单用ASA的MI患者 联用PPIs与不良心血管事件风险的增加相关 不同PPI：均可导致不良CV事件风险显著增加 H2RA：对不良CV事件风险无显著影响 主要终点：CV死亡、因MI或卒中再入院 分析时间(天) HR=1.61(P<0.001) 倾向值匹配Kaplan-Meier分析 时间依赖、倾向值匹配Cox比例风险回归灵敏度分析 为一项全国范围的回顾性、倾向值匹配分析研究，纳入1997-2006首次MI后存活30天并接受ASA治疗者19925例，氯吡格雷治疗者除外，随访1年。其中21.6%申明接受至少一次PPI处方。 Charlot M1, Grove EL, Hansen PR, et al. BMJ. 2011;342:d2690.

不同PPI的肝酶代谢特性 目前临床常用的PPI包括奥美拉唑(O)、兰索拉唑(L)、泮托拉唑(P)、雷贝 拉唑(R)、埃索美拉唑(E)。5种PPI主要经由CYP2C19、CYP3A4及CYP2C9 三种肝脏细胞色素P450酶进行代谢。既往研究5种PPI对肝酶的抑制强度： CYP2C19：O = E > P > L > R CYP3A4：P > O > E > R > L CYP2C9：P > O > L > R > E 2008年首次报道： 联用奥美拉唑显著降低氯吡格雷抗血小板作用 OCLA：纳入ASA+氯吡格雷双联治疗 的冠脉支架术后患者124例，随机给予 奥美拉唑或安慰剂共7天。 第1天，两组平均PRI*(血小板反应指数 )值无显著差异(P=NS)； 第7天，奥美拉唑组平均PRI值显著高 于安慰剂组(51.4% vs. 39.8%, P<0.0001)。 联用奥美拉唑对氯吡格雷反应不佳*的 OR值为4.31 (2.0-9.2)。 Li XQ, Andersson TB, Ahlström M, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(8):821-7. Fock KM, Ang TL, Bee LC, et al. Clin Pharmacokinet. 2008;47(1):1-6. Tantry US, Kereiakes DJ, Gurbel PA. J Am Coll Cardiol Intv. 2011;4:365-80.

进一步药理研究： 奥美拉唑较其他PPI对氯吡格雷的影响更显著 ADP诱导的血小板聚集(AU*min) # 与对照组比较，P=0.001 # (n=732) (n=64) (n=162) (n=42) 纳入拟行冠脉造影并接受氯吡格雷治疗者1000例，其中26.8%在行血小板功能检测时有联合PPI治疗。 Sibbing D, Morath T, Stegherr J, et al. Thromb Haemost 2009;101(4):714-9.

高质量COGENT研究显示：氯吡格雷与PPI联用 无不良心血管作用，并显著降低GI并发症 CV(心血管)事件复合终点： 180天时，奥美拉唑4.9% vs. 安慰剂5.7%，HR=0.99(0.68- 1.44)，P=0.96 GI(胃肠道)事件复合终点： 180天时，奥美拉唑1.1% vs. 安慰剂2.9%，HR=0.34 (0.18-0.63)，P<0.001 上消化道出血：HR=0.13 (0.03-0.56), P=0.001 CV事件复合终点：CV死亡、非致死性MI、冠脉血运重建或缺血性卒中。 GI事件复合终点（随机分组到事件首次发生）：明显的胃十二指肠出血（胃镜或X片确诊），明显但部位不明的上消化道出血，不明原因的上消化道出血导致血红蛋白下降≥2g/dl或红细胞压积较基线下降≥10%，有症状、非复杂性胃十二指肠溃疡（胃镜或X片确诊），胃肠道源性持续疼痛≥3天，胃十二指肠糜烂≥5处（胃镜确诊），梗阻或穿孔。 COGENT研究，是一项国际、随机、双盲、双模拟、安慰剂平行对照研究，纳入ACS或支 架置入术后学接受氯吡格雷+ASA双联治疗的患者3761例，随机给予奥美拉唑20mg/日或 安慰剂治疗，两组基线特征配对良好。中位随访106天。 Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17. 8

ASA相比其他抗血小板药物，对消化道损伤更明确 对既往无溃疡的患者 对已存在溃疡的患者 阿司匹林 （ASA） 直接刺激消化道粘膜 破坏胃黏 膜的 疏水保护屏 障 抑制环氧化酶(COX)，减少前 列腺素的合成，从而减少胃 黏膜血流量，不利于胃黏膜 修复 肯定延缓愈合 局部+全身损伤 促进溃疡形成 其他： 抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合 可能延缓愈合 无直接损伤作用 如 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版). 中华内科杂志. 2013:52(3):264-70.

氯吡格雷与PPI相互作用的可能机制 CYP2C19酶： 氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性 降低活性P2Y12受体拮抗剂血药浓度 肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 (CYP2C19等) 降低血小板聚集抑制率 ADP受体 (P2Y12) 缺血性事件率可能上升 Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M,et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75.

氯吡格雷与PPI的相互作用 药理研究 临床证据 权威建议 2009年美国食品与药物管理局（FDA） 就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发 出药物安全性信息,《加拿大医学会杂志 》在线发表的研究和3月4日《美国医学 会杂志》（JAMA）上的研究分别显示， 氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）联合应 用可增加患者心梗再发危险和因急性冠脉 综合征再次入院危险。这使人们开始担忧 氯吡格雷与PPI联合使用的安全性。 美国FDA新获得的数据显示，氯吡格雷与 奥美拉唑存在药物相互作用，如果患者服 用奥美拉唑联合氯吡格雷，奥美拉唑可使 氯吡格雷的活性代谢产物及抑制血小板凝 集作用减少近一半。氯吡格雷制造商更新 的标签中包含该最新研究报告资料。 药理研究 临床证据 权威建议

2010年对氯吡格雷&PPI临床证据的系统回顾： 已发表的临床研究结论存在分歧缺乏中/高质量研究支持 2010年系统回顾分析了18项临床研究的方法学 联用PPI会影响氯吡格雷心血管保护作用 联用PPI不会影响氯吡格雷心血管保护作用 PM Ho, et al. 2009 Juurlink, et al. 2009 Aubert, et al. 2008 Dunn, et al. 2008 …… COGENT研究 2010，TRITON-TIMI 38 亚组分析 2010，Ray, et al. 2010，Gaspar, et al. 2009 …… 质量等级：低 质量等级：中 质量 等级：高 13份低质量等级的研究中10 份研究表明氯吡格雷与PPI联用产生明显的不良事件 4 份中质量等级的研究表明PPI对氯吡格雷抗血小板作用不会产生显著影响 1 份高质量等级的研究表明PPI对氯吡格雷抗血小板作用不会产生显著影响 Lima JP, Brophy JM. BMC Med.2010;8:81.

2011～，新的临床证据不断呈现 有关氯吡格雷与PPI临床研究的质量在逐步提升，更有针对性： 针对ACS或支架置入术后患者 大样本、严格基线配对 不同PPI类型、CYP2C19基因型 长期随访结果 亚洲人群数据

英国国家项目分析：尽可能控制个体间混淆因素后，联用PPI 对MI事件无显著影响 尽可能控制了个体间登记及未登记的结果混淆因素 仅需校正纵向分析时的年龄差异 数据来自英国国家审计/统计项目，采用观察性队列研究和自我对照病例系列分析，纳入氯吡格雷+ASA双抗治疗者24471例，观察死亡或MI事件率。其中50%在研究期间联用PPI。 Douglas IJ, Evans SJ, Hingorani AD, et al. BMJ. 2012;345:e4388.

FAST-MI研究：联用PPI对氯吡格雷治疗患者院内及1年 结局均无显著影响，不论何种PPI或CYP2C19基因型 倾向值匹配法，分析症状发生48h内入院MI患者应用氯吡格雷和/或PPI对临床结局的影响 院内结局 1年时无事件生存率 院内死亡 院内死亡、MI或卒中 P=0.89 P=0.43 无PPI 48小时内PPI治疗 (天) 1年时无MI和卒中的生存率（%） P=0.24 不同PPI之间，院内及1年事件发生率无明显差异；且与CYP2C19基因型无显著相关性 (院内事件P=0.57，1年缺血事件P=0.64) FAST-MI登记研究，共纳入3670例MI患者(2744例入院时未服用过氯吡格雷、PPI)。其中2353例于症状发生48小时内联用氯吡格雷，1453例联合服用PPI，1579例采集了DNA样本。 Simon T, Steg PG, Gilard M, et al. Circulation. 2011;123(5):474-82.

6年随访结果：经严格倾向值匹配分析，联用PPI 不增加持续氯吡格雷治疗者的MACE风险 PCI术后≤6年，服用PPI对 MACE 的影响 Cox回归分析 倾向值匹配分析 N 校正HR (95% CI) n OR 持续用药组 (持续氯吡格雷 + 持续有/无PPI) 3712 1.24 (1.11-1.38) 680 0.97 (0.65-1.44) 换药组 (持续氯吡格雷 + 中断PPI) 7772 1.12 (1.03-1.22) 2105 1.04 (0.89-1.25) 停药组 (中断氯吡格雷 + 服用PPI) 11716 1.03 (0.94-1.13) 3218 1.21 (1.01-1.44) MACE=全因死亡、非致命性MI或再次血运重建 N，指各组总体例数。n，指病例和对照组的匹配例数 研究纳入23200例PCI支架置入术后行氯吡格雷治疗者，PPI包括埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。共随访6年，根据药房处方及处方补充数据跟踪用药情况，分为持续用药组、换药组及停药组。其中 83.1%患者服用ASA。 Banerjee S, Weideman RA, Weideman MW, et al. Am J Cardiol. 2011;107(6):871-8.

台湾人群大规模研究： 仅联用奥美拉唑与ACS再入院事件相关 校正HR(95% CI) 总体分析 仅用氯吡格雷 氯吡格雷 + PPIs 亚组分析 + 奥美拉唑 + 雷贝拉唑 + 泮托拉唑 + 埃索美拉唑 + 兰索拉唑 总体分析，氯吡格雷与PPIs联用对 ACS再入院风险无显著影响(校正 HR=1.052, P=0.214) 种PPI分析： 仅联用奥美拉唑可导致ACS再入院风险增高(校正HR=1.226, P=0.004) 联用埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及兰索拉唑，均不增加风险 为一项回顾性队列研究，纳入2006.1.1-2007.12.31新入院并处方氯吡格雷的ACS患者(n=37099)，以1:1行倾向值匹配分析(各组n=5173)。观察因ACS再入院事件。 Lin CF, Shen LJ, Wu FL, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(5):824-34.

日本登记研究： 联用PPI对心血管终点事件无显著影响 总体患者分析： 倾向值匹配分析： MACE=全因死亡或MI 未校正HR=0.94(0.62-1.44), P=0.77 校正HR=0.64(0.36-1.14), P=0.13 未校正HR=0.97(0.53-1.77), P=0.91 校正HR=0.98(0.53-1.79), P=0.94 MACE=全因死亡或MI ICAS登记研究，纳入1887例冠脉支架置入术后氯吡格雷治疗者，其中1068例联用PPI。以1:1行倾向值匹配分析(各组n=500)。观察全因死亡或MI事件。 Aihara H1, Sato A, Takeyasu N, et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2012;80(4):556-63.

Meta分析：临床研究结论缺乏一致性，而单用PPI也可增加心血管事件风险 原因分析：可能存在临床混淆或偏倚因素的影响，如年龄、合并症等 PPI与氯吡格雷可能相互作用对临床结局的影响尚不明确 Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, et al. Int J Cardiol. 2013;167(3):965-74.

系统回顾：PPI可降低氯吡格雷抗血小板作用，但是否 影响临床结局尚存在争议 血小板功能检测研究 临床研究： ACS或稳定性冠心病行支架置入者 对象 研究设计 研究数量 n PPI显著降低氯吡格雷抗血小板作用* 健康受试者 随机对照 9 6 (67%) 前瞻性 1 1 (100%) 总体 10 7 (70%) 患者 5 2 (40%) 析因分析 2 2 (100%) 观察性 11 7 (64%) 18 11 (61%) PPI与氯吡格雷联用的结果 研究数量 死亡 MI MACE 总体 23 25 对临床事件 无显著影响 17 (74%) 14 (56%) 13 (52%) 临床事件风险 显著降低 1 (4%) - HR值 0.68 显著增加 5 (22%) 11 (44%) 12 (48%) 1.50-2.63 1.19-4.58 1.20-4.58 Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, et al. Heart. 2013;99(8):520-7. * 经至少一项血小板功能检测

氯吡格雷与PPI临床使用 权威建议的逐步更新 根据当前最新的文献检索，氯吡格雷与PPI的 相互作用在大多数患者中并无显著临床意义 2013 Gerson LB. Curr Gastroenterol Rep. 2013;15(6):329.

FDA 2009年早期警示: 继续使用氯吡格雷，谨慎评估PPI的使用 New 在取得进一步信息之前，FDA推荐如下： 鉴于氯吡格雷预 防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，卫生保健人员应 继续处方氯吡格雷，患者应 持续应用氯 吡格雷。 对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。 接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员进行咨询。 针对避免PPI类药物与氯吡格雷合用的推荐，仅限于奥美拉唑，而非全类别的PPI。因为并非所有PPI都对CYP2C19有相同的抑制作用，从而干扰氯吡格雷活性代谢物的体内转化。 泮托拉唑可能是PPI药物类别中可供选择的替代治疗，它对CYP2C19的抑制较弱，因而不像奥美拉唑那样降低氯吡格雷的疗效。 在取得全面研究证据之前，鉴于氯吡格雷预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。 http://www.fda.gov

欧洲药品管理局(EMA)2010年更新警告： 氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分 2013 ESC最新专家共识：氯吡格雷与PPI的相互作用尚无确凿证据，临床可选择泮托拉唑 欧洲药品管理局(EMA)2010年更新警告： 氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分 EMA曾于2009年5月发布信息，警告氯吡格雷与PPI同时使用会使氯吡格雷的疗效降低，从而导致血栓性不良事件的增加，说明除非有绝对的必要，否则PPI不应与氯吡格雷联合使用。 基于新的试验结果，EMA认为不同的PPI与氯吡格雷的相互作用存在差异。支持氯吡格雷与奥美拉唑存在相互作用的结论 综合所有可获得的数据，EMA人用药品委员会得出结论，认为证明氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分，因此EMA在2009年5月提出的建议不再适用。 尚无确凿证据提示应避免联用PPIs与 氯吡格雷；而考虑PPIs可降低出血风 险，因此对有适应症者谨慎评估PPI 的使用 相比有强CYP2C19抑制力的PPI(如奥 美拉唑)，对CYP2C19抑制较弱的 PPI(如泮托拉唑) 可能是更好的治疗 选择 Agewall S, Cattaneo M, Collet JP, et al. Eur Heart J. 2013;34(23):1708-13, 1713a-1713b. http://www.ema.europa.eu

2011权威指南推荐：对有既往出血/溃疡史或高消化道出血风险者，可联用氯吡格雷与PPI (避免奥美拉唑) I IIa IIb III 对于DAPT治疗者，如有既往消化道出血或胃溃疡史推荐联用PPI（尽量避免选用奥美拉唑），如伴有多个出血危险因素适合使用PPI A 2011年ESC NSTEACS指南 I IIa IIb III 有既往消化道出血史需接受DAPT的患者应使用PPI C 不推荐在低消化道出血患者中常规使用PPI，这些患者因PPI预防治疗所得潜在获益较少。 2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南 在消化道出血风险增高（例如高龄、联用华法林/激素/非甾体消炎药/HP感染等）需接受DAPT的患者中使用PPI是合理的 Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. Circulation. 2011;124(23):e574-651.

从研究到临床实践，更多原因探索 不同组别的患者存在基线特征差异，可能干扰最终研究结果 联合抑酸治疗可能降低抗血小板药物依从性，从而影响疗效 研究人群观察 联合抑酸治疗可能降低抗血小板药物依从性，从而影响疗效 实践因素分析

PLATO研究：基线分析，接受PPI治疗者伴更多高危共患因素 高龄，既往血脂异常，他汀治疗，慢性肾病，外周动脉疾病，PCI、CABG治疗和COPD NSTEMI诊断，高危险评分 既往消化性溃疡，基线低血红蛋白水平 未接受PPI治疗者，更多伴： 既往CHF UA诊断 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):978-86.

为降低基线差异对结果的影响， 相关临床研究的设计不断细化…… Cox比例风险模型——校正基 线变量 倾向值匹配分析——对倾向接 受PPI的相关因素进行匹配 自我对照病例系列分析——控制了个体间登记及未登记的混淆因素，仅余纵向的年龄差异 Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, et al. Ann Intern Med. 2010;153(6):378-86. Douglas IJ, Evans SJ, Hingorani AD, et al. BMJ. 2012;345:e4388.

丹麦全国性队列研究：潜在的临床混淆因素仍可能影响PPIs相关研究结果 研究结果：不论是否联合氯吡格雷，PPIs与MI后心血管事件风险的增高相关 (HR值均为 1.29) 潜在的混淆因素对结果的影响力 如队列中20%患者存在潜在的临床混淆因素(单种或混合)，该因素将提高风险2.5-3倍来完整解释服用PPIs导致的心血管事件风险增加。 结论：研究结果应该是受潜在混淆因素的影响。 队列中20%患者存在混淆因素 队列中30%患者存在混淆因素 RRCD (混淆因素与疾病结局的关系) 研究分析时已考虑并校正的临床因素：年龄、性别、PCI术、收入、联合药物使用情况、合并症等。 可能潜在混淆因素，如吸烟、血脂水平、BMI、LVEF等。 Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, et al. Ann Intern Med. 2010;153(6):378-86.

英国国家项目分析：尽可能控制个体间混淆因素后，联合抑酸治疗对临床结局的影响力会发生转变 质子泵抑制剂 雷尼替丁 自我对照病例系列分析：联合抑酸治疗对ACS患者的结局无显著影响，与队列分析的结果不一致 提示，队列分析的结果可能是受个体间混淆因素的影响 数据来自英国国家审计/统计项目，采用观察性队列研究和自我对照病例系列分析，纳入氯吡格雷+ASA双抗治疗者24471例，观察死亡或MI事件率。其中50%联用PPI，PPI治疗者基线倾向于高龄、更多为女性、更多合并糖尿病及外周血管疾病等。 自我对照病例系列分析：尽可能控制了个体间登记及未登记的混淆因素，仅需校正纵向分析时的年龄差异。 Douglas IJ, Evans SJ, Hingorani AD, et al. BMJ. 2012;345:e4388.

基线特征差异，是影响联合抑酸治疗相关研究结果的本质原因之一 多数研究(以观察性研究为主)分析显示，联合抑酸治疗的ACS患者基线伴有更多高危共患因素，可导致结局更差 基线高危可能是导致“PPIs与抗血小板药物存在相互作用”现象的根本原因之一 即使已行积极校正或倾向配对，潜在的混淆因素仍不可避免 尽可能控制个体间混淆因素后，研究结论会发生转变 未来期待更多高质量RCTs研究(研究对象经严格筛选)，可能会给出更明确的解释

对药物依从性的随访在相关研究中普遍缺失，而这一问题在临床实践中会更突出 多数研究的局限性：缺乏药物依从 性的信息 抗血小板药物依从性可能是影响相 关研究结果的原因之一 临床实践中，接受PPIs治疗者更可 能因症状反复等因素停用抗血小板 药物 临床实践中， 联合抑酸治疗者 更有可能 停用抗血小板药物 药物依从性不佳可能是导致“PPIs与抗血小板药物存在相互作用”现象的根本原因之一 Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, et al. Ann Intern Med. 2010;153(6):378-86. Sibbing D, Kastrati A. Lancet. 2009;374(9694):952-4.

充分给予氯吡格雷指南推荐治疗 → 降低6个月死亡达11% GRACE研究：ACS患者远期结局的改善得益于更规范的抗血小板治疗 P=0.02 (n=1716) (n=3432) P<0.001 P<0.001 充分给予氯吡格雷指南推荐治疗 → 降低6个月死亡达11% GRACE研究，纳入出院存活但6个月内死亡的ACS患者1716例(病例组)及出院至6个月仍存活者3432例，对两组的ACS诊断、年龄、GRACE危险评分进行匹配。旨在分析对ACS患者6个月存活影响最大的指南推荐治疗方案。 Chew DP, Anderson FA, Avezum A, et al. Heart. 2010;96(15):1201-6.

PARIS研究：因不依从或出血等因素中断DAPT可显著增加MACE风险达50% 结果：与持续DAPT治疗相比，因不依从或出血而中断DAPT治疗者的2年MACE风险增 加50% (校正HR=1.50, P=0.004)；中断DAPT后早期风险最高 (0-7天，校正HR=7.04) 。 不同停药模式相应的MACE风险 持续DAPT 医生建议停用DAPT 因手术等暂停DAPT 因不依从或出血中断DAPT 校正因素包括：年龄、性别、是否为急性冠脉综合征、地域、支架类型、置入支架数 MACE=主要心脏事件(心脏死亡/确定及可能的支架内血栓/心梗/靶血管血运重建) PARIS研究是 一项评估PCI术后停用氯吡格雷+ASA双抗治疗(DAPT)模式与心血管风险相关性的前瞻性、观察性研究。研究包含三类DAPT停药模式(医生建议停药、因手术暂时停药、因不依从或出血所致计划外停药)。术后1、6、12、24个月随访。 Mehran R, Baber U, Steg P G, et al. The Lancet, 2013, 382(9906): 1714-22.

新型P2Y12抑制剂出台，带给临床更多选择 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 噻吩并吡啶类 环戊基三唑嘧啶类(CPTP) 前体药物， 分类 噻吩并吡啶类 环戊基三唑嘧啶类(CPTP) 激活 前体药物， 经肝脏代谢活化 非前体药物 与P2Y12受体结合 不可逆 可逆 起效时间 2-4小时 30分钟 持续作用时间 3-10天 5-10天 3-4天 给药方案 300-600mg负荷, 75mg/d维持 60mg负荷, 10mg/d或5mg/d维持 180mg负荷, 90mg bid维持 大手术前停药时间 5天 7天 Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.

联用PPIs是否会影响新药疗效及临床结局？ 普拉格雷 经肝脏代谢活化(CYP2C19酶等) 新型P2Y12抑制剂的药理及临床特点 血栓事件↓ ↓ 胃肠道损伤/出血↑ ↑ 可能更常 需联用PPIs 替格瑞洛 非前体药，不需经肝脏活化即可发挥作用

新型P2Y12抑制剂的疗效获肯定 普拉格雷：显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险达19% 事件率(％) CV死亡/MI/卒中 CV死亡 非致死性MI 非致死性卒中 (P<0.001) (P=0.31) (P=0.93) RRR= 19% 24% 普拉格雷：显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险达19% RRR= 16% 替格瑞洛：显著降低12个月CV死亡/MI/卒中风险达16% Wiviott S D, Braunwald E, McCabe C H, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-15. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57.

新药可导致胃肠道出血等风险增高 OR=1.32(1.01-1.72) P=0.048 普拉格雷：胃肠道出血率高于氯吡格雷，且出血风险会随用药时间延长而增加 替格瑞洛：自发性胃肠道大出血风险显著高于氯吡格雷 普拉格雷 氯吡格雷 曲线在2个月内即已分离 OR=1.32(1.01-1.72) P=0.048 数据来自美国食品药品管理局(FDA)关于普拉格雷的完整处方信息。 TRITON研究主要安全终点(非CABG相关TIMI大出血)：普拉格雷2.4% vs 氯吡格雷1.8% (P=0.03)。 数据来自美国食品药品管理局(FDA)对PLATO研究的完整答复函。 PLATO研究主要安全终点(PLATO定义主要出血)：替格瑞洛11.6% vs 氯吡格雷11.2% (P=0.43) Serebruany VL, Dinicolantonio JJ, Can MM, et al. Cardiology. 2013;126(1):35-40. DiNicolantonio JJ, D'Ascenzo F, Tomek A, et al. Int J Cardiol. 2013;168(3):1739-44.

联用PPIs对普拉格雷或氯吡格雷的抗血小板作用有降低趋势，但未显著影响临床结局 PRINCIPLE-TIMI 44研究 (N=201，26.4%使用PPI)：不论普拉格雷或氯吡格雷组，联用PPI者血小板聚集抑制率低于无PPI者。 TRITON-TIMI 38研究 (N=13608，33.3%使用PPI)：不论普拉格雷或氯吡格雷组，联用PPI与非联用PPI组间临床终点事件无差异。 氯吡格雷：aHR=0.94 (0.80-1.11) P=0.46 普拉格雷：aHR=1.00 (0.84-1.20) P=0.97 分析单种PPI或H2RA，均无显著影响 平均血小板聚集抑制率(%) PPI(-) PPI(+) P值 普拉格雷 LD 6h MD 15d 76.7 66.5 69.6 48.2 0.054 0.01 氯吡格雷 35.2 48.8 23.2 29.4 0.02 0.06 LD=负荷剂量，MD=维持剂量 aHR=校正HR（校正可能混淆因素及倾向于PPI治疗的因素） H2RA=H2受体拮抗剂 O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Lancet. 2009;374(9694):989-97.

PLATO研究：不论替格瑞洛或氯吡格雷，联用PPIs均可导致终点事件风险上升 PLATO研究PPI亚组结果显示：不论替格瑞洛或氯吡格雷，联用PPIs均可导致终点事件风险上升，两组无显著差异 未校正HR 倾向校正HR 氯吡格雷 替格瑞洛 中位随访时间358天 PPIs包括奥美拉唑、泮托 拉唑、埃索美拉唑、兰索 拉唑、雷贝拉唑 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):978-86.

PLATO研究： PPIs增加缺血事件的同时，患者出血风险也增高 PPI vs. No-PPI，各终点无统计学差异(P≥0.05) * 大、小胃肠出血的复合发生率 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):978-86.

PLATO研究：联用非PPI类抑酸治疗 对终点事件的影响与PPIs相似 相比于总体PPI或各种PPI (包括奥美拉唑) ，氯吡格雷和替格瑞洛两组中，联用 非PPI类抑酸治疗对主要缺血事件的影响均无显著差异 而两组中无胃肠治疗者的主要缺血事件显著低于联用PPIs者 CV死亡/MI/卒中 HR (95% CI) PPIs & 非PPI类抑酸治疗 (如H2RA) 氯吡格雷(n=881) 替格瑞洛(n=945) 0.98 (0.79-1.23) 0.89 (0.73-1.10) PPIs & 无胃肠治疗 氯吡格雷(n=5140) 替格瑞洛(n=5096) 1.29 (1.12-1.49) 1.30 (1.14-1.49) H2RA=H2受体拮抗剂 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):978-86.

小结 更多现象观察，关于胃肠抑酸与抗血小板药物相互作用的争议持续 PPIs与普拉格雷、替格瑞洛及阿司匹林联用的相关研究显示，临床研究之间结论有分歧，是否存在药物相互作用尚不能定论 透过以上现象看本质原因 联用PPIs是不良临床结局的独立预测因素，PPIs的心脏毒性不能排除 联合抑酸治疗者基线伴有更多高危共患因素，可干扰研究结果 联合抑酸治疗者更可能存在抗血小板药物依从性不佳，从而影响疗效 临床意义 对有既往出血/溃疡史或高消化道出血风险者，可联用氯吡格雷与PPI (尽量避免奥美拉唑，可选泮托拉唑以及埃索美拉唑)

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