肝功能不全 Hepatic Insufficiency
概念(concept) 各种因素导致肝细胞严重损害,使其代谢、合成、分泌、解毒、免疫等功能严重障碍,机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征,称为肝功能不全。
肝细胞损害与肝功能障碍 代谢障碍 胆汁分泌和排泄障碍 凝血功能障碍 生物转化功能障碍 免疫功能障碍
肝性脑病 概念:急、慢性肝功能衰竭或严重慢性实 临床症状:意识障碍、行为失常和昏迷。 质性肝脏疾病引起的,以代谢紊乱为基础 的中枢神经系统功能失调。 临床症状:意识障碍、行为失常和昏迷。
病因 重型病毒性肝炎 各种原因引起的各型肝硬化(病毒性最常见) 肝毒素 原发性肝癌、弥漫性脂肪肝、严重胆道感染等。
临 床 分 期 一期(前驱期) 轻度性格改变 和行为异常
二期(昏迷前期) 意识错乱、睡眠障碍、行为失常
扑翼样震颤
三期(昏睡期) 昏睡和精神错乱
四期(昏迷期) 神志完全丧失,不能唤醒 肝昏迷(Hepatic Coma)
肝性脑病的发生机制 脑组织的代谢和功能障碍
氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 Υ-氨基丁酸学说 其它神经毒质在肝性脑病中的作用
Ammonia Intoxication Hypothesis 氨中毒学说
概 念 严重肝功能障碍 血氨显著升高 神经毒质增多 严重脑代谢、功能障碍 氨入脑引起严重脑代谢、功能障碍 一系列神经、精神症状
血氨升高的机制 清除减少 生成增加
(1) 清除减少 鸟氨酸循环障碍 ATP 酶活性↓ 门-体分流 鸟AA 循环 NH3
鸟氨酸循环 精氨酸Arginine 水解 NH3 Urea +3ATP 瓜氨酸Citrulline 鸟氨酸Ornithine NH3+CO2
(2)生成增多 A:肠菌分解食物蛋白 、尿素→NH3↑ B:肌肉蛋白分解 →NH3↑ C:肾产NH3↑ 尿素 NH3 酶 尿素 NH3 腺苷酸 氨基酸
3. Toxic Effects of Ammonia on Brain 氨对脑的毒性作用
血氨增高对脑代谢的影响 葡萄糖 丙酮酸 乙酰辅酶A 3 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 1 α-酮戊二酸 α-酮戊二酸 NADH NADH 脱羧酶 脱羧酶 丙酮酸 乙酰辅酶A 3 血氨增高对脑代谢的影响 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 1 α-酮戊二酸 α-酮戊二酸 NADH NADH +NH3 2 NAD +NH3 谷氨酸 谷氨酰胺 +ATP ATP 4
⑴ Disorder of Energy metabolism 干扰脑的能量代谢 消耗了大量α-酮戊二酸→ ATP产生↓; 消耗了大量NADH→ ATP产生↓; 抑制了丙酮酸脱羧酶的活性 →乙酰辅酶A生成↓ → ATP产生↓ ; 大量氨和谷氨酸合成谷氨酰胺 →ATP消耗↑ 。
⑵.Imbalance of Neurotransmitters 影响脑内神经递质的平衡 兴奋性递质↓ 乙酰胆碱 谷氨酸 抑制性递质↑ 谷氨酰胺 γ-氨基丁酸
葡萄糖 丙酮酸 乙酰辅酶A 草酰乙酸 乙酰胆碱 琥珀酸 柠檬酸 α-酮戊二酸 NADH γ-氨基丁酸 +NH3 NAD +NH3 谷氨酰胺 脱羧酶 丙酮酸 乙酰辅酶A 草酰乙酸 乙酰胆碱 琥珀酸 柠檬酸 α-酮戊二酸 NADH γ-氨基丁酸 +NH3 NAD +NH3 谷氨酰胺 谷氨酸 谷氨酸 谷氨酰胺 +ATP
⑶ Disturbs the Ions Transfer of the Nervous cells membrane 干扰神经细胞的离子转运 与钾竞争性进入细胞内 干扰Na+-K+-ATP酶活性 →影响脑细胞膜电位和兴奋传导等功能
False Neurotransmitter Hypothesis 假性神经递质学说
假 性 神 经 递 质 概念:苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等物质的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似,可同样被神经末梢摄取、贮存和释放,但其生理效应远较正常递质为弱,故称为假性神经递质。
False Neurotransmitters Normal Neurotransmitters CHOHCH2NH2 HO 羟苯乙醇胺 CH2CH2NH2 多巴胺 去甲肾上腺素 苯乙醇胺 Normal Neurotransmitters
假性神经递质的产生 羟化 酪胺 羟苯乙醇胺 Brain 苯乙胺 苯乙醇胺 Liver 氧化 酪胺 苯乙胺 代谢 酪胺 苯乙胺 Blood Intestine 脱羧 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺
假性神经递质引起脑病的机制 竞争性取代正常递质被神经末梢摄取、贮存和释放,但信息传递功能远较正常递质弱。 中脑网状结构NE被取代→觉醒功能减弱 黑质锥体外系-纹状体DA被取代→扑翼样震颤。
Plasma Amino Acid Imbalance Hypothesis 氨基酸失衡学说 该学说是假性神经递质学说的补充和发展
芳香族氨基酸(AAA) 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸(BCAA) 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 BCAA 由正常3~3.5变为0.6~1.2 AAA
氨基酸失衡的原因 肝功障碍,机体分解代谢增强,导致大量 芳香氨基酸由肝和肌肉释放入血。芳香氨基 酸主要在肝脏降解,肝功能障碍,其降解能 力降低。 最终导致血中芳香氨基酸含量增高。
支链氨基酸主要在外周代谢,其降低主要 由以下因素引起: 营养不良和饥饿:摄入减少 氧化供能:消耗增加 胰岛素:外周组织(肌肉、脂肪)摄取增多
Mechanisms of Imbalance 肝功能障碍 肝AAA 代谢 胰岛素 胰高血糖素 骨骼肌和脂肪 摄取利用BCAA 组织蛋白分解 肌肉和肝脏 释放AAA 血AAA 血BCAA
氨基酸失衡引起脑病的机制 AAA和BCAA在生理性PH下都不发生电 离,他们由同一载体转运而通过血脑屏 障,因而二者之间存在竞争关系。 BCAA/AAA比值降低,AAA过多进入脑 内,假性神经递质增多,脑病发生。
肝功能障碍 血AAA 血BCAA 脑 肝性脑病
GABA Hypothesis γ-氨基丁酸学说
γ-氨基丁酸学说(GABA) 是脑内的主要抑制性神经递质。 严重肝病时,肝对来自肠道的GABA清除减少,血液中的GABA含量增高以及血脑屏障通透性增加,GABA入脑增加,产生抑制作用。
肝功能障碍 肠源GABA清除 血GABA 脑 肝 性 脑 病
其他神经毒质 硫醇 短链脂肪酸 酚 甲基吲哚、吲哚等 内毒素、IL-1、TNF等
肝性脑病的诱因! 感染 上消化道出血 便秘 高蛋白饮食 利尿 低钾 碱中毒 镇静、催眠药物
处理原则 防止诱因: 减少氮负荷,控制蛋白摄入量 注意利尿、放腹水、低钾血症 用药慎重,尤其止痛、镇静、麻醉药物 降低血氨: 使用乳果糖,精氨酸以及纠正碱中毒
其他治疗措施: 支链氨基酸为主的氨基酸混合液 左旋多巴 人工肝 (透析;吸附) 肝移植
Hepatorenal Syndrome 肝肾综合症
概念: 肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭以及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。 概念: 肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭以及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。 同一病因使肝肾同时受损属假性肝肾综合征。
发生于大多数肝硬化晚期和少数暴发性重症肝炎; 功能性肾衰:无器质性病变,但肾脏血流量明显减少,肾小球滤过率降低,而肾小管功能正常; 急性肾功能障碍:病理变化为肾小管坏死,发病多为肠源性内毒素血症所致。
功能性肾衰的病理 中心环节:肾血管收缩、痉挛 肾交感神经兴奋性增强 RAS系统活化 激肽系统活动异常 前列腺素合成不足 内毒素血症
器质性肾功能障碍的病理 中心环节:肾小管急性坏死
处理原则 改善肾血流 肾功能障碍的治疗