德巴金针剂在临床上的应用 重庆医科大学附属一院神内科王学峰

一德巴金在癫痫治疗中地位 1882年： 美国人Burton合成 1963年： 发现抗惊厥作用 1967年： 进入法国市场, 用于治疗全面性或部 分性癫痫 1989年：上市缓释剂型 1995年：上市静脉剂型 2000年： 批准治疗双相情感障碍 2004年： 一种新剂型(胶囊缓释剂)投入使用 剂形特点: 缓释剂,简化方案,多种剂形

± consciousness impairment ± secondary generalisation 德巴金在癫痫药物治疗中的地位 Syndromes Focal epilepsies and syndromes Generalised epilepsies and syndromes Symptomatic and idiopathic Symptomatic and idiopathic ± consciousness impairment ± secondary generalisation Seizure type Tonic Atonic GTCS Myoclonic Absences PHB PHT CBZ OXC VPA LTG TPM GBP ESM Indicated LTG can worsen myoclonic seizures Depakine AED indicated in Monotherapy: For further informations on drug interactions, please refer to products Full Prescribing Informations

全身性发作 局灶性发作 强直-阵挛性发作 VPA、CBZ、 PHT 阵挛性发作 没有强直成分 有强直成分 局灶性感觉性发作 CBZ、VPA、PHT 表现为简单感觉症状 表现为经历性感觉症状 局灶性运动性发作CBZ、VPA、PHT 表现为单纯阵挛性运动发作 表现为不对称的强直样运动症状 表现为典型的（颞叶）自动症 表现为多动性自动症 表现为局灶性负性肌阵挛 表现为抑制性运动发作 痴笑发作 偏侧阵挛发作 继发为泛化性发作 局灶性癫痫综合征中的反射性发作   全身性发作 强直-阵挛性发作 VPA、CBZ、 PHT 阵挛性发作 没有强直成分 有强直成分 典型失神发作 VPA、拉莫、乙、氯硝 非典型失神发作 乙、VPA 肌阵挛性失神发作 强直性发作 VPA、CBZ、PHT 痉挛 肌阵挛发作 VPA 眼睑肌阵挛 VPA 不伴失神 伴失神 肌阵挛失张力发作 VPA 负性肌阵挛 失张力发作 全身性癫痫综合征中的反射性发作

癫痫综合征的国际分类 癫痫综合征 首选药物 良性家族性新生儿惊厥 NO，必要时可选用 PB,VPA 婴儿早期肌阵挛性脑病 药物治疗无效 癫痫综合征 首选药物 良性家族性新生儿惊厥 NO，必要时可选用 PB,VPA 婴儿早期肌阵挛性脑病 药物治疗无效 大田原综合征 PB 婴儿游走性部分性发作 氯硝西泮与司替戊醇联合应 用可能有效 West综合征 ACTH、强的松 良性婴儿肌阵挛性癫痫 VPA

癫痫综合征 治疗 良性家族性婴儿惊厥 NO，必要时可选PB VPA 良性非家族性婴儿惊厥 CBZ、PB、VPA Dravet 综合征 VPA和苯二氮卓类 HH综合征# 手术 非进行性脑病中的 静注安定 ， 肌阵挛状态* 部分病例用VPA加乙琥胺有效 伴中央颞区棘波的 多数不需治疗， 良性儿童癫痫 少数可用CBZ、VPA

癫痫综合征 治疗 迟发性儿童枕叶癫痫 CBZ 肌阵挛失神癫痫 VPA加乙琥胺 拉莫三嗪 肌阵挛站立不能发作性癫痫 首选VPA，无效用拉莫三嗪 癫痫综合征 治疗 迟发性儿童枕叶癫痫 CBZ 肌阵挛失神癫痫 VPA加乙琥胺 拉莫三嗪 肌阵挛站立不能发作性癫痫 首选VPA，无效用拉莫三嗪 Lennox-Gastaut TMP、VPA、拉莫三嗪 Landau-Kleffner综合征 VPA,乙琥胺 慢波睡眠中持续棘慢复合波的癫痫 VPA加苯二氮卓类 儿童失神癫痫 乙琥胺、VPA、氯硝 进行性肌阵挛性癫痫 丙戊酸、氯硝西泮

不同表型的特发性全面性癫痫 青少年失神癫痫 乙琥胺加VPA、拉莫三嗪 青少年肌阵挛癫痫 VPA、PB、氯硝西泮 反射性癫痫 特发性光敏性枕叶癫痫 避免诱因可不治疗， 必要时VPA 其它视觉敏感性癫痫 VPA、扑米酮、次选拉莫三嗪 原发性阅读性癫痫 VPA、氯硝西泮

2001年vs. 2005年美国癫痫专家共识 95% Confidence Intervals Usually appropriate Usually not appropriate Equivocal * Valproate Lamotrigine Topiramate Levetiracetam Zenisanide Phenytoin Oxcarbazepine Carbamazepine Phenobarbital 2001 Results S. Karceski et al. / Epilepsy & Behavior 7 (2005) S1–S64

全面强直阵挛性癫痫 2001年vs. 2005年美国癫痫专家共识 95% Confidence Intervals 2005 Results 2001 Results 2005 Results Usually not appropriate Usually appropriate Tr, of 1st 2nd 3rd N Av. (SD) Chc line line line 42 8.5(0.9) 73 95 5 0 42 8.1(1.0) 48 98 2 0 41 7.4(1.1) 20 83 17 0 42 6.7(1.7) 7 69 26 5 41 6.6(1.8) 12 61 34 5 41 5.4(2.0) 5 32 49 20 41 4.7(2.3) 7 24 41 34 41 4.6(2.2) 5 22 44 34 42 4.1(1.7) 0 10 48 43 Equivocal * Valproate Lamotrigine Topiramate Levetiracetam Zenisanide Phenytoin Oxcarbazepine Carbamazepin Phenobarbital * % % % % * =treatment of choice, rated extremely appropriate by 50% =usually appropriate or first line =equivocal or second line =usually not appropriate or third line S. Karceski et al. / Epilepsy & Behavior 7 (2005) S1–S64

NICE指南确定VPA是单药治疗PS的首选 首选药物 次选药物 单纯部分性发作伴或不伴全身性发作 卡马西平 丙戊酸钠 拉莫三嗪 奥卡西平 加巴喷丁 左乙拉西坦 苯妥英 替加宾 托吡酯 复杂部分性发作伴或不伴全身性发作 AEDs for Partial Epilepsy: Evidenced-Based Recommendations Evidence-based recommendations by National Institute of Clinical Excellence (NICE) have identified a wider range of AEDs as the first-line agents.1 For simple partial and complex partial with or without secondarily generalization: Carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine, and valproate are considered first-line agents.1 Reference National Institute of Clinical Excellence. Available at: http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=20119. Accessed on March 2004. National Institute of Clinical Excellence. Available at: http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=20119. Accessed on March 2004.

不伴失神的眼肌阵挛性发作 临床提示: 诱发因素:自觉或不自觉或反射性的闭眼，大多数发作是在持续光线存在条件下眼睑闭合后立即引起，在完全黑暗中的眼睑闭合是无效的. 临床表现:伴失神的眼肌痉挛有二个主要部份 ①初期最明显的是眼睑肌痉挛； ②轻度意识改变（失神）。发作突然开始，迅速结束，约持续3-5秒钟。 脑电图:3-6HZ的高幅棘-慢波，持续1-5秒，通常在闭眼后的0.5-2秒内出现，黑暗中消失。过度换气可增加脑电图上的痫性放电,睡眠中可有广泛性多棘慢波的增加。

治疗 长期使用抗癫痫药是必要的，在没有对照试验的情况下要决定什么药物最好是困难的。 丙戊酸加乙琥胺可能最有效， 氯硝西泮对肌阵挛也是有效的， 小剂量拉莫三嗪加丙戊酸由于药物的相互作用对伴失神的眼睑痉挛也有戏剧性改善的作用。 卡马西平、氨已烯酸可能加重病情，苯妥英钠也有加重病情的可能.

儿童肌阵挛站立不能性发作 临床表现： 肌阵挛-起立不能性发作起病前84%儿童发育正常，部分病人有中度精神运动阻抑，主要表现为语言受累。2-5岁发病。74%为男性。 首次发作多为全面强直-阵挛性发作，半数以上病例以此为发作为主要表现，长时间存在，频繁发作或在白天发作。持续数月的全面强直-阵挛性发作后，出现所谓的“小运动性发作”，它由肌阵挛发作、失神发作、每日发作数次的跌倒发作组成，持续1-3年。 脑电图早期仅表现为4-7Hz的慢波节律，以后出现规则或不规则，双侧同步的2-3Hz棘-慢波及/或多棘-慢波，睡眠可以诱导棘-慢波的出现。

治疗 治疗仍是经验用药。 1 最佳治疗是首选丙戊酸， 如对丙戊酸有耐药性则加用拉莫三嗪； 1 最佳治疗是首选丙戊酸， 如对丙戊酸有耐药性则加用拉莫三嗪； 2 氯硝西泮有效，丙戊酸、乙琥胺和安定比氯硝西泮更有效； 3 有些药物能加重病情，如卡马西平、苯妥英钠、氨已烯酸等，不能用于此类病人的治疗； 4 苯巴比妥因干扰丙戊酸代谢不宜与其合用。 5 癫痫状态时禁用安定。目前尚不清楚类固醇是否有益。

肌阵挛性失神 肌阵挛性失神由 Tassinari及其同事在1969年首次报道，是一种以侵犯男性为主的少见类型。发病年龄9月-12岁，平均7岁，突然发生，过度换气可诱发。每次发作的时间持续10秒到2分钟。

肌阵挛性失神有以下特点 Tassinari及其同事在1969年首次报道，是一种以侵犯男性为主的少见类型。发病年龄9月-12岁，平均7岁，突然发生，过度换气可诱发。每次发作的时间持续10秒到2分钟 ①有轻到中度的意识障碍，轻度意识障碍时病人可以继续原有的活动； ②运动症状由节律性肌肉阵挛组成，主要发生在肩、手，偶可侵犯到脚，与肩部肌阵挛有关的头同步阵挛也能见到，眼脸颤搐少见，由于有强直性收缩，因而手臂有轻度抬高。阵挛通常是双侧的，但也可见单侧或不对称

治疗 首选丙戊酸加乙琥胺 次选苯二氮卓类或拉莫三嗪与其它抗癫痫药合用，类固醇或酮食也可试用 需注意苯二氮卓类有可能加重发作 苯妥英钠、卡马西平、氨已烯酸禁用。

婴儿重症肌阵挛性癫痫 Dravet`s 综合征：1978年由Dravet`s首次报道。 1 第一种发作类型是全身或单侧的阵挛，短暂或持续较长时间，多数病例首次发作时伴有发热. 2 第二种发作形式是肌阵挛。发作有时从局部开始，在成为全身性发作前往往局限性在一侧肢体或头部，肌阵挛很频繁，每日数次，有些儿童可出现癫痫状态而意识保留. 3 第三种发作类型是非典型失神发作，虽然脑电图上有持续性的棘波放电，但发作持续的时间还是非常短暂。游走性的肌阵挛可持续几小时。 4 第四种发作类型是伴有失张力或扭转、植物神经症状或自动症的精神运动性发作。偶尔的情况下可继发全身性发作。

治疗 治疗效果不理想，丙戊酸和苯二氮卓类是最有用的药物， 苯巴比妥和乙琥胺对部分病人有效，卡马西平、 拉莫三嗪可能加重发作， 氨已烯酸的作用不肯定， 最主要的治疗就是要避免由感染或发热所引起的长时间，广泛或单侧的癫痫发作。

原发性阅读性癫痫 原发性阅读性癫痫是由阅读所引起，没有自发性发作，多见于青春期，儿童和超过30岁的成人都非常少见的癫痫发作。临床表现为阅读时出现下颌阵挛，牙齿嚓嚓响，常伴有手臂的痉挛，如继续阅读则会出现全身强直阵挛性发作。发病时可能有短暂的认识功能损伤，阅读引起失读症、语言停止，双侧肌阵挛和失神都有报道。

治疗 要注意避免诱发因素，避免长时间阅读，避免睡眠剥夺，在必需阅读的地方采用磁带的方法避开长时间阅读也可能是有效的。 如果病人没有全身强直阵挛性发作，不需要药物治疗。大多数病人对丙戊酸和小剂量的氯硝西泮治疗反应好，卡马西平可能加重发作。

二 德巴金针剂在临床上的应用

(一) 癫痫持续状态新进展概况 2008年有关癫痫学术论文被收录到PubMed中的共有3284篇，其中1755篇是以癫痫患者为研究对象。 (一) 癫痫持续状态新进展概况 2008年有关癫痫学术论文被收录到PubMed中的共有3284篇，其中1755篇是以癫痫患者为研究对象。 癫痫持续状态（SE）的研究：SE是神经内科疾病中的危重症，其发病机制、辅助检查的价值和时机、治疗方法和效果都存在着许多没有解决的问题，因而一直是癫痫病学研究的重点内容。2008年PubMed收录有关SE的科研论文396篇，其中203篇是以患者为研究对象。

(二) 非惊厥性癫痫持续状态 NCSE主要表现为精神行为异常，极易误诊。 NCSE很高的发病率和早期诊断困难正逐渐引起临床医师的注意。

Yoshimura[2]等人调查了他院2003年10月至2006年9月1723例急诊中被诊断为SE的94例（5.5%）患者中的24例（占25.5%）在入院时就被诊断为NCSE.8例入院时表现为惊厥性SE的病人在住院期间出现过NCSE的发作，用Glasgow评分分析SE预后，发现不良预后与NCSE明显相关(p = 0.003)

作者认为NCES不是罕见的急诊情况，预后不良。在意识不受干扰的情况仔细给病人做脑电图检查有助于提高NCSE诊断的准确性，所有SE患者在临床发作停止后20-30分钟仍有意识障碍时，应该接受脑电图检查，因为20%的病人在早期治疗后转变成NCSE。

Yilmaz Y[3]等人调查了8例患NCSE的儿童，这些患儿被送入医院时均有严重的精神混乱，从言语不协调、无意义行为到单纯的意识混乱。 脑电图检查显示部分或广泛的持续性痫性活动持续至少30分钟，而无任何临床癫痫发作表现。在静脉注射抗癫痫药后，精神混乱状态消失，且脑电图也恢复正常。 作者认为对于送入医院有不能解释精神行为异常的患者应考虑NCSE的存在，急诊脑电图应作为儿童非惊厥性SE诊治的常规方法；

(二) 非惊厥性癫痫持续状态 Bearden S[4]等人查阅了从1972年来的90篇关于NCSE的出版物，发现EEG对成年人NCSE诊断有用，EEG检查和准确的判读对于鉴别诊断尤为重要，认为制定更加完备的治疗方案对于提高NCSE病人预后起很重要的作用。

(二) 非惊厥性癫痫持续状态 定义: 目前的倾向性看法认为非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）主要描述了一种持续的痫性发作电活动和无抽搐的临床症状的状态。可以定义为某种程度上的行为和/或精神心理过程改变，伴随脑电图上连续癫痫样放电。

(二) 非惊厥性癫痫持续状态 噻加宾（TGB)对成人和大于12岁儿童癫痫的添加治疗很有效，能降低33%-46%癫痫患者至少50%的癫痫发作。在新诊断的部分性癫痫患者中，TGB作为单一治疗药物与卡马西平一样有效。但联合应用TGB治疗NCSE时会加重发作，因而不宜用于NCSE。

(二) 非惊厥性癫痫持续状态 静脉用丙戊酸盐对于控制GCSE、非惊厥性癫痫持续状态，包括肌阵挛、失神发作、复杂部分性癫 痫持续状态均有效。 成年人的负荷量为15-25mg/kg，在儿童有更高的负荷量30-40mg/kg。 静脉用丙戊酸盐可能导致或加重高氨血症。高氨血症可能降低病人的对刺激的反应能力

三 德巴金的序惯疗法 目的:快速起效(换药,发作频繁)

Boggs JG试验目的和方法 Boggs JG等人用丙戊酸钠注射液和双丙戊酸缓释片的联合用药治疗， 42名成年患者进入这个癫痫监测单元，单纯给予丙戊酸钠注射液和丙戊酸钠缓释片治疗。出院后，患者每日口服丙戊酸钠缓释片剂量与静脉负荷剂量相同，评估出院后1 h、4 h和 1w的耐受性和用药后的再次癫痫发作。 4小时没有癫痫发作和严重的心率或血压的改变，所有患者于用药当天出院。出院1周内，所有患者否认系统性并发症，5人有癫痫发作，所有患者发作频率减少。

Boggs JG试验结论 结论:所有患者均可耐受丙戊酸钠注射液和丙戊酸钠缓 释片序 贯治疗。 结论:所有患者均可耐受丙戊酸钠注射液和丙戊酸钠缓 释片序 贯治疗。 结论：丙戊酸钠静脉注射具有良好的耐受性，方便快速达到负荷剂量。当迅速给予丙戊酸钠缓释片序贯治疗，控制癫痫发作效果好。 副作用：4名患者轻度恶心，4名患者在出院4小时内头昏，

Taylor LM试验 Taylor LM等人一项关于连续静滴丙戊酸在小儿患者中的临床应用。 作者根据实验要求，2004年1月1日到 2006年3月31日间,确立了27名小于18岁的曾使用过丙戊酸患者。

Taylor LM试验 患者平均年龄8.5岁（1.4-16岁），2/3癫痫发作，1/3偏头痛。 丙戊酸钠的平均SD负荷剂量为28.5 + / - 5.2mg/kg，维持量1 + / - 0.2 mg/( kg•h)。 在给予负荷量后4.5 + / - 1.6h测定平均血药浓度的83.3 + / - 22.8microg /ml。从开始注药后23.3 +/- 3.0h维持浓度为80.0 +/- 26.0 microg/ml。 后负荷和稳态血药浓度范围集中在50-100 microg /毫升的患者分别有77 ％和69 ％。 我们进一步分析，当给药剂量增大到50-125 microg /毫升, 分别有89 ％和92 ％的患者后负荷和稳态丙戊酸钠血药浓度可达到这个平均血浆浓度。通过治疗有85％患者得到完全和部分的缓解。不良反应轻微而少见。

Taylor LM试验 结论：儿科患者连续快速静脉滴入丙戊酸钠是被允许的，同时尽量减少不良事件的前提下尽量达到相应的治疗浓度。连续静脉用丙戊酸的剂量－浓度相关性。

德巴金序惯疗法 发作次数多的新诊断患者 不良事件中AED 症状性癫痫中的快速起效 脑炎中的癫痫发作 脑血管病中的癫痫 换药中的频繁发作 脑外科术后的预防性用药 萁它

(四) 脑病中的癫痫肌阵挛发作 (1) HIE是引起癫痫持续状态的常见原因： 有人对70例癫痫持续状态分析后得出结论：癫痫持续状态最常见于婴儿（55％），其次为学龄前儿童（17％）；最常见的发作类型为全身强直性发作（54％），其次为部分性发作；常见的病因之一为HIE。 van Rooij等[22]人观察了56例癫痫持续状态的足月儿，病因为HIE者占85.7％。在Yamamoto等[23]人的研究中，65例癫痫持续状态的婴幼儿患者，最常见的病因为HIE。

(四) 脑病中的癫痫肌阵挛发作 (2) HIE患者癫痫持续状态的表现： (四) 脑病中的癫痫肌阵挛发作 (2) HIE患者癫痫持续状态的表现： 以心脏骤停后出现的缺血缺氧性肌阵挛性癫痫持续状态的报道多见。在Hui等[24]人的研究中，肌阵挛发作平均出现于心脏骤停后11.7小时，平均持续60.5小时。 治疗:以前的研究表明，癫痫持续状态的患者，15％地西泮可以完全控制，44％用PHT和PB联合控制。目前主要的用药是德巴金. 癫痫药物治疗新进展----王学峰

(五) 癫痫持续状态的治疗 Mehta V等人开展了一项随机开放对照实验，将40名癫痫持续状态的儿童，被随机分为丙戊酸组和地西泮组。 (五) 癫痫持续状态的治疗 Mehta V等人开展了一项随机开放对照实验，将40名癫痫持续状态的儿童，被随机分为丙戊酸组和地西泮组。 癫痫发作控制率丙戊酸组和地西泮组各为85％、80％。 中位有效时间丙戊酸钠组（ 5分钟）比地西泮组短（ 17分钟; P< 0.001 ） 。 丙戊酸组没有需要机械通气和导致低血压，没有出现严重肝功能损害；地西泮组有60％需要械通气和50％导致低血压。

(五) 癫痫持续状态的治疗 结论显示，静脉用丙戊酸控制难治性癫痫持续状态和地西泮同样有效，且没有呼吸抑制和低血压的副作用

(五)难治性癫痫持续状态的治疗 Olsen KB等人进行了一项关于丙戊酸钠治疗成人癫痫持续状态和连续发作的研究。41名地西泮治疗失败的成年患者（18男23女）参加了这项研究。其中19名为强直－阵挛发作，16名为复杂部分行发作，6名难以分类。 给予iSVP 25mg/kg，30分钟达到负荷剂量，后予100 mg/h维持24小时再口服给药。如果给与负荷剂量后发作没有停止，加用巴比妥或丙泊酚或醚达唑仑全身麻醉。76％的患者癫痫发作停止。治疗后3 h内、3-24 h、24h后，需加用静脉麻醉的患者分别为5%、38%和60%。 此外，在iSVP负荷剂量小于2100mg以下的60％患者需加用静脉麻醉。

(五)难治性癫痫持续状态的治疗 结果表明丙戊酸钠治疗成人癫痫持续状态和连续发作是安全有效的，但是效果疗效取决于发作之间的时间间隔和丙戊酸钠的治疗，且需要一个足够高的负荷剂量。

(五)难治性癫痫持续状态的治疗 Guzeva VI等人这项研究包括642患者，年龄从2个月到18岁，他们在2000年至2006年间接受了不同形式的德巴金治疗。其中14名儿童接受了德巴金静脉注射治疗。作为单药治疗或联合治疗。所有患者均进行了脑电监测和随访MRI。视频脑电图监测是根据丙戊酸钠血药浓度水平。

(五)难治性癫痫持续状态的治疗 最好的治疗效果是特发性部分性发作。在完全停止发作的患者中有71 ％的患者来自这一群体。 64％的全身泛化发作类型得到持续缓解 23 ％的病人以局灶性发作的症状性癫痫 德巴金单药治疗可达到100 ％的疗效。 注射用药可有效的终止癫痫状态。

(五)难治性癫痫持续状态的治疗 建议，德巴金对大部分患者非常有效且有很好的耐受性，建议作为儿童和成人各类癫痫推荐

德巴金® 大剂量静脉应用在病人 安全性的研究 Wheless J & Venkataraman V 临床研究 德巴金® 大剂量静脉应用在病人 安全性的研究 Wheless J & Venkataraman V 因为癫痫持续状态的病人，常常要使用较大剂量的德巴金针剂才能控制，有时候使用剂量要超出正常范围很多才能奏效。这就要求德巴金针剂要有很好的高剂量耐受性。我们已知丙戊酸钠是一种比较安全的药物，这个实验就是要验证大剂量静脉应用德巴金的安全性。 Ref. J Epilepsy 1998, 11:319-324 38

临床研究 研究目的：德巴金® 静脉注射剂快速达到高负荷 治疗剂量的安全问题 研究方法： 25例病人，年龄4－39岁，无活动性癫痫 接受一次负荷剂量的德巴金® 静脉注射，历时1小时 剂量：15－44mg/kg (平均 28.3±7.4mg/kg) 速度：0.25-0.73mg/kg/分 (平均 0.47±0.1mg/kg/分) 观察临床症状、脑电图、心电图、血压、德巴金® (丙戊酸钠)血药浓度 读片。 Ref. J Epilepsy 1998, 11:319-324 39

临床研究 结果： 结论：静脉注射德巴金®可以迅速、安全地达到血 浓度 ³100mg/ml，这对于癫痫持续状态的治 疗有重要意义。 注射后血药浓度：71-277mg/ml (平均135.3±59.5mg/ml) 注：正常值：50－100mg/ml 注射前后：生命体征、血压、心电图无变化，注射部位 无红肿 1例血药浓度超过200 mg/ml，有轻度嗜睡(24小时内缓解) 结论：静脉注射德巴金®可以迅速、安全地达到血 浓度 ³100mg/ml，这对于癫痫持续状态的治 疗有重要意义。 读片。 注意试验数据与正常值的对比。证明在如此高的剂量下使用德巴金是非常安全的。 Ref. J Epilepsy 1998, 11:319-324 40

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