中国原料药的监管体系 The API Regulation System of China 孙悦平 (SUN Yueping) 世界卫生组织TB FDC项目技术顾问 2010年3月

目 录 1. 相关背景 2. 药品法律定义和许可制度的差异 3. 中外原料药管理体系的差异 4. 中外原料药管理体系如何接轨 目 录 1. 相关背景 2. 药品法律定义和许可制度的差异 3. 中外原料药管理体系的差异 4. 中外原料药管理体系如何接轨 5. 总结：协调全球原料药管理体系的意义

1. 相关背景 中国原料药产业的全球地位： 中国已经成为全球最大的原料药生产和出口国，2008年原料药出口金额达175.8亿美元，同比增长30%。 很多企业在原料药技术文件和生产管理规范上已基本实现国际接轨。至2009年底，FDA接受的中国API DMF数量达840件，中国企业获得CEP证书数量达270件。 原料药的质量关系到药品安全，中国处于全球药品产业链的最前端，因此，中国的原料药管理关系到包括西方国家在内的全球药品安全体系建设。 然而，中国与西方国家的药品管理体系差别很大，技术标准和GMP规范也缺少互认，如何协调中外药品管理法规体系是摆在中外药品管理机构面前的共同课题。

1. 相关背景 管理法规不协调导致的问题： 因此，为了保证国际药品市场安全，建立协调一致的原料药监管体系非常必要 中国药品管理法规对原料药的管理 欧美药品管理法规对原料药的管理 制药企业资格认证：药品生产许可证 不认可，不需要特别的许可 原料药产品：注册批准文号 不认可，单独的DMF/COS文件审查 质量体系认证：GMP证书 不认可，单独的GMP现场审计/检查 管理法规不协调导致的问题： 在中国没有获得药品生产许可证的企业和没有注册批准文号的API产品可以在欧美获得批准，由于不在SFDA的监管范围，一旦出现质量问题或事故时，容易引起监管责任的纠纷。 中间商采购非药品生产企业生产的API产品，改包装或标签后出售给最终用户。 因此，为了保证国际药品市场安全，建立协调一致的原料药监管体系非常必要

2. 药品法律定义和许可制度的差异 药品定义的差别： 欧美药品法律中对药品的定义： 欧盟2001/83/EC: Any substance or combination of substances which may be administered to human beings …… is likewise considered a medicinal product. 美国21 CFR 314: Drug product means a finished dosage form, ……. 很明显，药品仅限于能够用于人体的制剂，原料药不属于药品范畴，其管理办法与药品是不同的。 只有药品才能够上市，原料药不能“上市”。

2. 药品法律定义和许可制度的差异 我国《药品管理法》对药品的定义： 《药品管理法》第十章附则第102条：药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 上述定义把化学原料药、中药材、血清等制药原料与最终制剂相混淆，没有把药品局限在可以上市的产品范围，导致整个药品管理的框架结构和概念体系与西方国家有着很大的差别。

2. 药品法律定义和许可制度的差异 药品许可制度的差别： 药品上市许可（Marketing Authorization） ：允许证书持有者上市销售特定的制剂品种，产品生产必须符合GMP规范，证书持有者既可以在自己的生产场地生产，也可以委托另一家企业代加工。 药品生产许可（Manufacturing Authorization） ：批准的制剂品种必须由证书持有者生产，或者说证书持有者必须拥有符合GMP规范的生产场地，只有当生产能力不能满足市场要求时才能够委托加工。 中国实行的是药品生产许可制度，而欧美等发达国家所实行的都是药品上市许可制度。

2. 药品法律定义和许可制度的差异 药品定义和许可制度的差异对我国原料药管理体系的影响： 由于不能上市的原料药可以单独注册，并有独立的批准文号，药品上市许可制度难以实施。 把原料药注册要求与CTD格式难以接轨，例如要求原料药生产企业提供产品的临床试验数据。 虽然新的《药品注册管理办法》要求制剂产品的原料药来源必须固定，但制剂生产企业仍然不能掌握原料药的技术资料（如DMF公开部分资料），而且原料药生产企业仍没有义务将生产工艺变更情况通知最终用户。

2. 药品法律定义和许可制度的差异 药品管理的法律体系的修订： 中国对制剂产品的生产许可制度可能会向上市许可制度改变，有关部门已准备提出《药品管理法》修订意见 中国的原料药生产许可制度仍然有可能保留，因为这种制度与欧美的原料药管理体系相比有着独特的优势： 原料药虽然不应属于可上市的药品，但是药品生产最重要的起始物料，实行生产许可制度是加强政府监管的关键。 与欧美的DMF管理体系相比，政府向原料药产品发放生产许可证书，并进行现场GMP检查，保证了原料药的质量可靠性，降低了制剂生产企业所承受的审计压力。

3. 中外原料药管理体系的差异 中国对原料药生产的要求： 首先要有药品生产资格，即获得药品生产许可证。 原料药产品必须通过注册批准，获得药品生产批准文号。 原料药的生产场地必须通过GMP现场检查，获得GMP证书，并接受SFDA现场检查机构的监督。 必须按照注册批准的工艺进行生产，重大的变更需要向SFDA补充申请，批准后方可实施。 进口原料药必须申请获得进口药品注册许可证。 出口原料药原则上按照进口国的法规进行注册和GMP管理体系的检查或认证。

3. 中外原料药管理体系的差异 中国对原料药使用的要求： 固定供应商：必须从具有上述资质的原料药生产商采购原料药，且来源必须固定，增加或变更原料药供应商必须向SFDA进行补充申请，批准后方可使用。 供应商审计：应按照GMP要求对原料药供应商进行的质量审计，但不是很严格，偏重于对供应商资质的形式审查，即将发布的新版GMP将加强这方面的要求。 原料药的技术资料：法规要求原料药生产企业提供的仅限于产品规格、质量标准、检测方法等内容，其他数据要靠制剂企业自己在供应商档案中积累。

3. 中外原料药管理体系的差异 欧美等发达国家对原料药生产的要求： 原料药不能单独注册，其技术资料（DMF）仅是制剂产品注册资料的组成部分。 若原料药生产工艺有任何技术改变，原料药生产商必须通知使用其产品的制剂生产商做变更申请。 原料药生产企业必须按照GMP规范（ICH Q7）组织生产，接受最终用户的GMP符合性审计或官方检查。

3. 中外原料药管理体系的差异 欧美等发达国家对原料药使用的要求： 产品注册：在制剂产品的上市申请文件中应包含原料药的DMF（或称为ASMF），只能使用获得批准的原料药来源；增加或变更原料药供应商，必须通过变更注册，提交相应的DMF，批准后方可使用。 GMP审计：制剂生产企业必须对原料药供应商进行现场审计，对生产现场GMP符合性承担直接责任。 注：FDA一直坚持对原料药生产场地的GMP官方检查，最近几年来，欧洲EMEA也加强了对原料药生产场地的官方检查，但仍以最终用户的GMP审计为主。

3. 中外原料药管理体系的差异 中国与欧美等国家在原料药管理体系方面的差别： 比较项目 欧美等国 中国 原料药生产企业地位 活性原料供应商 药品生产企业 原料药注册申请 从属于制剂申报 独立申报 原料药产品的管理 DMF/重复审查 药品批准文号 原料药的质量监管 供应商审计为主 官方管理为主

4. 中外原料药管理体系如何接轨 中国原料药管理体系的优点： 中国原料药管理体系的缺点： 欧美等国原料药管理体系的优点： 药品注册过程中避免对原料药文件的重复审查 生产许可制度使原料药来源的合法性得到有效控制，减轻了制剂企业对原料药文件和质量的监控责任 中国原料药管理体系的缺点： 政府审查、监管阻断了制剂生产企业原料药的知识来源，使原料药的技术资料及其变更与制剂生产脱节 欧美等国原料药管理体系的优点： 原料药技术资料与制剂生产企业紧密联系，提高了制剂产品的质量和安全保证 欧美等国原料药管理体系的缺点： 原料药DMF在药品注册中不断地被重复审查 制剂生产企业承担对原料药的文件真实性和生产场地的审计责任，官方对原料药的来源和质量的监控能力较弱

4. 中国原料药管理体系如何与西方接轨 欧洲原料药注册程序的改进：欧洲药典适应性证书（CEP） CEP对原料药生产企业的意义 自主性强，可独立申请 知识产权保护充分，不需要向制剂企业提交技术资料 避免DMF程序的重复申请批准程序 CEP对制剂生产企业的意义 有效性更强，注册更便捷（CEP替代DMF属IA变更，只须备案） 无须对原料药的技术文件和GMP符合性承担责任 CEP对药品审评机构的意义 避免重复申报和评审 推动药典标准的更新 通过推动多方协作，确保原料药的质量

4. 中国原料药管理体系如何与西方接轨 CEP认证程序与中国原料药注册管理程序异曲同工： 比较项目 中国原料药I注册 CEP认证 1. 适用范围 所有原料药 欧洲药典收载的品种 2. 申报主体 API生产企业 3. 批准证书 获得合法生产资格 4. 现场检查 SFDA EDQM 5. 证书使用 用于制剂注册 不需要重复审查 6. 使用者获得的信息 不够充分 充分** **：CEP认证仅对欧洲药典条目的符合性进行审查，并在CEP证书上对与药典有差异的项目作出说明，因此最终用户可获得充分的原料药技术信息。

4. 中国原料药管理体系如何与西方接轨 中国原料药管理体系需要做出的改进： 虽然中国《药品管理法》的药品定义和制剂产品许可制度需要改进，但我认为原料药生产许可制度仍应保留。 原料药注册的技术标准和GMP标准应与ICH标准接轨。 应有法规要求原料药生产企业必须将粉体（晶型）性质、杂质档案、工艺路线、稳定性数据等非保密数据向最终用户公开，接受其现场审计，并在做出任何影响产品质量的技术变更或杂质变化时及时通知最终用户。 由于中国对原料药生产的起始物料与ICH Q7的定义不一致，许多起始物料的合成工艺也应进行严格的质量管理。因此，应要求原料药生产企业加强对起始物料供应商的监控，以确保产品质量的稳定。

5. 总结：协调全球原料药管理体系的意义 协调一致的原料药管理体系对保障全球药品生产供应链安全有着重要意义： 技术标准的一致性：中国应提高原料药管理的技术标准，与全球第一出口大国的地位相适应，例如在原料药GMP标准和文件标准上与ICH指导文件相一致。 管理程序的协调一致：西方国家加强对中国原料药管理体系的理解，在原料药质量认证中增加与中国法规相对应的要求，并加强对中间商的监管，防止从没有资格的生产商采购原料药，特别要打击改换包装的造假行为。 中国和西方国家应加强信息交流，共同防止造假和保证全球药品生产供应链的安全。

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