肿瘤靶向药物及基因靶点（EGFR） Neiko Wei 2011-01-07

肿瘤治疗现状 外科手术 放射治疗 化疗 中医药 介入疗法 生物疗法 基因疗法 关键词：切除肿块 缺点：刺激肿瘤生长，加速肿瘤转移 关键词：杀死局部肿瘤细胞 缺点：后遗症较多 手术、放疗、化疗联合 关键词：杀死肿瘤细胞 缺点：副作用大 关键词：抑制肿瘤生长 缺点：杀伤力较弱 关键词：破坏肿瘤生存环境 缺点：费用昂贵 ，操作有难度 外科手术：手术切除肿块，短期疗效可见，早期肿瘤手术切除后，可以获得临床治 愈。但手术无法切除肉眼不可见的微小病灶和转移扩散的癌细胞，研究已经证明：手术会刺激肿瘤生长，加速肿瘤转移；所以对于肿瘤病人而言，手术切除只是万里 长征第一步，更重要的是手术后防止复发和转移。手术适合早期较小的病灶，而且要争取切除完整，已经转移扩散的中晚期肿瘤，手术弊大于利，此时，手术的目的 更多是为了解除肿瘤引起的梗阻、出血等合并症。 放射治疗：放 疗具有杀死局部肿瘤细胞的作用，对于一些对放射敏感的肿瘤如鼻咽癌等是首选的治疗方法，另外还用于肿瘤骨转移疼痛的止痛治疗。放疗后肌肉、神经损伤的后遗 症较多、恢复难度大。近年来兴起的伽玛刀、X线刀、光子刀等，其实也是一些类似的射线，也属于放射治疗的范畴，也具有严格的适应症。不应该成为商业炒作的 工具。 化疗：化疗具有全身作用，对多种肿瘤都有一定的疗效，能够明显缩小肿瘤、防治转移和复发，但副作用较大，尤其是对骨髓的抑制，使白细胞下降，具有一定的风险，要严格掌握药物的用量，要由肿瘤专业医生来施行化疗。应用得好，化疗并不是那么可怕。 中医药：中 医药可以增强人体免疫力、抑制肿瘤生长，还可以减轻放、化疗的副作用，但对肿瘤细胞的杀伤力较弱，近期疗效不如其他疗法，但可以作为辅助治疗。中药中一些 具有抗癌作用的药物，经现代科技的研究、提纯，将成为世界抗癌热点和希望。而轻信民间一些无证游医所谓的"草药"、"秘方"治疗肿瘤，其实等于是拿步枪和 坦克拼刺刀，有些药还有不同的毒性成分，会损害肝、肾功能，加重病情。 介入疗法： 应用经皮动脉插管、植入药盒系统等先进技术，将能识别和杀灭肿瘤细胞的中、西药物注入肿瘤局部，局部栓塞肿瘤供血血管，使肿瘤"饿死"、坏死、缩小直至消 失。适合大多数的实体肿瘤，特别是失去手术机会的中、晚期肿瘤。支架技术可以迅速解除梗阻，使水肿、黄疸在短时间内快速消退。而中药介入疗法治疗肿瘤，既 保持了介入技术高新科技的特点，又发挥了中药毒副作用小的优势，值得重视。 生物疗法: 如干扰素、白介素－II等，对部分肿瘤如肾癌、黑色素瘤等有一定的疗效，但价格较昂贵，许多肿瘤疗效不确切，不宜用作一线治疗。 基因疗法：肿瘤的发病和基因有一定关系，但尚末完全明了，目前尚处于实验阶段，临床疗效不确切，价格也较昂贵。 所以，对肿瘤的治疗，应该根据不同的肿瘤以及肿瘤所处的不同时期，采取不同的治疗方法，综合治理，才能取得满意的疗效。 让我们共同期待人类真正征服肿瘤的一天 手术或化疗、生物疗法联合 关键词：抑制、破坏肿瘤 缺点：费用昂贵 关键词：癌基因和抑癌基因 缺点：科研阶段

靶向治疗层次 器官靶向 细胞靶向 分子靶向 针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效 针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡 细胞靶向 针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗 分子靶向

分子靶向治疗 肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。

肿瘤分子靶向诊疗基本程序 手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽取积液收集体液脱落细胞等。 取材 检测,确定肿瘤靶位 分子靶点检测肿瘤标志物 用药治疗

分子靶点检测方法 免疫组织化学(IHC) 荧光原位杂交(FISH) 显色原位杂交(CISH) Southern印记杂交(Southern blot ) PT-PCR，Realtime PCR等

部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物

部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物

高特异性 理想的靶向药物 高亲合力 高通透性 高同源性 高稳定性

分子靶向药物与传统化疗药物对比 传统化疗药物 分子靶向药物 作用靶点 DNA,RNA或蛋白质 特定蛋白分子，核苷酸片断 选择特异性 差 强 治疗效果 差别很大 效果明显 不良反应 消化道和造血系统 少有，但独特反应

靶向治疗药物研究方向 肿瘤细胞表面靶标的单克隆抗体。 细胞信号转导分子抑制剂 血管新生抑制剂 。 靶向端粒酶的抑制剂 。 针对肿瘤耐药的逆转剂 。

分子靶向药物 1.抗肿瘤大分子单克隆抗体类 2. 抗肿瘤小分子化合物类 单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识 别 ，从而把药物直接导向肿瘤细胞 ，提高药物的疗效 ，降低药物对循环系统及其他部位的毒性 。 2. 抗肿瘤小分子化合物类

作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体 分子靶向药物 药物靶点 利妥昔单抗(美罗华 ) CD20 替伊莫单抗 托西莫单抗 吉妥珠单抗 CD33 阿来珠单抗 CD52

作用于表皮生长因子受体及血管内皮细胞生长因子的抗肿瘤单克隆抗体 分子靶向药物 药物靶点 曲妥珠单抗（赫赛汀） HER-2 西妥昔单抗（爱必妥） EGFR 帕尼单抗 贝伐单抗（阿瓦斯汀） VEGF

VEGFR-2、c-Kit 、 PDGFR-β及 FLT3 抗肿瘤小分子化合物类 分子靶向药物 药物靶点 甲磺酸伊马替尼（格列卫） C-KIT（CD117） 吉非替尼（易瑞沙） EGFR 厄洛替尼（特罗凯） 舒尼替尼（索坦） VEGFR-2、c-Kit 、 PDGFR-β及 FLT3 拉帕替尼 HER-1,HER-2,EGFR

Gefitinib吉非替尼（Iressa易瑞沙）、Erlotinib厄洛替尼(Tarceva特罗凯) 、Cetuximab西妥昔单抗 (Erbitux爱必妥)都是针对EGFR的特异性分子靶向药物，前两者是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，后者是嵌合单克隆抗体。 非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、转移性肾癌患者，筛选EGFR突变患者，适用抗EGFR的靶向药物易瑞沙（吉非替尼)、特罗凯。 EGFR基因突变的肿瘤患者对易瑞沙和特罗凯治疗敏感，而无突变者疗效较差 。

EGFR 上皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。 EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) 和 Her 4 (ErbB-4)。 EGFR也被称作HER1、ErbB1，突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170Da。

EGFR基因 EGFR基因突变常发生在18，19,20和21外显子上。 EGFR第18外显子片段长度为437bp，主要发生点突变： 突变名称 氨基酸变化 碱基变化 719-1-A Gly 719 Ser GGT>AGT 719-2-C Gly 719 Ala GGT> GCT 719-1-T Gly 719 Cys GGT> TGT

CTA>GTG/TTA>GTA EGFR基因 EGFR第19外显子片段长度为411bp，主要为缺失突变，突变有： 核苷酸2235-2249Del（E746－A750del） 核苷酸2236-2250Del（E746－A750del） 核苷酸2254-2277Del（S752－I759del） EGFR第20外显子，发生的主要突变为T790M（790-2-C>T） EGFR第21外显子，片段长度为399bp，主要突变有： 突变名称 氨基酸变化 碱基变化 833-1-G Leu 833 Val CTA>GTG/TTA>GTA 858-2-G Leu 858 Arg CTA >CGA 861-2-A Leu 816 Gln CTA >CAA

EGFR突变检测 检测材料和对象：各种途径获取的非小细胞癌的体细胞组织、肺癌的石蜡包埋组织的切片、肺癌晚期转移灶组织和血液中的癌细胞、肺癌胸水和穿刺细胞或痰细胞。 检测方法：RFLP、 HPLC、 测序、HRM DNA测序仍是检测EGFR突变最常用的方法。

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