EAU,AUA靶向治疗新信息 中山大学肿瘤防治中心 韩辉

内容 1 外科治疗的新变化 2 靶向治疗药物的序贯治疗 3 分子标志物作为靶向治疗的评估 4 靶向治疗药物的扩大临床试验 5 靶向治疗药物的开发新进展

转移性肾癌原发灶外科治疗存在问题： 接受靶向药物治疗患者是否需要肾切除手术? 是否能用靶向治疗筛选可能受益于手术治疗的晚期肾癌患者?

存在的争议 是否需要行肾切除手术 何时行肾切除手术 何时行转移病灶切除手术

Conclusions Sunitinib demonstrated antitumour activity in both patients with or without prior Nx for whom baseline metastatic disease burden was similar in both groups.   However, as might be expected, outcome to sunitinib treatment favoured patients with prior Nx.  

Sunitinib: EORTC-GU III 期临床研究 Sunitinib 和肾切除手术 50 mg/day (Schedule 4/2) 晚期肾癌 原发病灶伴转移病灶 RANDOM I S AT I ON N=440 Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) 肾切除手术 主要研究指标: 疾病无进展生存时间 次要研究指标: 总生存时间, 及基因和蛋白预后因素 相关性分析 PI: Axel Bex and John Haanen, Netherlands, planned EORTC-GU Group Study Biswas S, et al. Oncologist 2009;14:53–59

肾切除手术术前应用酪氨酸激酶抑制剂 作为辅助治疗 序号 性别 年龄 (岁) 药 物 病理结果 1 M 57 Sorafenib Clear-cell 2 73 Sunitinib Chromophobe 3 F 60 4 53 Mixed (clear/papillary) 5 50 6 46 IFN-α+sorafenib 7 72 Papillary 8 64 9 均值 59 中位 治疗时间(天) 32 72 217 47 235 262 23 43 38 107 缩小率(%) 18.6 8.8 2.0 4.9 17.9 54.0 0.8 5.13 8.4 12.9 8.0 Amin C, et al. Urology 2008;72:864–868

肾癌伴多发淋巴结转移不适合手术患者 经Sunitinib治疗后完全手术切除 Patard JJ, et al. Eur Urol 2008;55:237–239

Sunitinib新辅助治疗可有效降低肾癌伴心房癌栓的 癌栓分级 Karakiewicz P, et al. Eur Urol 2008;180:94–98

外科靶向治疗进展 靶向药物治疗转移性肾癌前是否行肾切除手术， 其作用尚不明确 靶向药物新辅助治疗可使肿瘤缩小 肿瘤原发灶 肿瘤原发灶伴腔静脉癌栓 局部复发病灶 转移病灶 . . . 但需要个体化治疗 靶向药物新辅助治疗尚需前瞻性研究以明确其作用

靶向治疗评估sunitnib治疗后分子标志物 77% of the response could be predicted: if VEGF difference was observed, 80% of patients had clinical response. But if VEGF surexpression was absent 70% of the patients had no clinical response. This study suggested that surexpression of VEGF in the front of metastatic renal cell carcinoma compared to the center could be a predictive factor of response to sunitinib.

Sorafenib与sunitinib的序贯治疗 研究结果表明 sorafenib 和sunitinib之间不存在交叉抗药性. 总体疾病无进展生存时间在 sorafenib-sunitinib 组比 sunitinib-sorafenib 更长. Bastien L., et al. Eur Urol 2008;180:94–98

Sorafenib与sunitinib的序贯治疗 Porta C ., et al. Eur Urol 2008;180:94–98

Sunitinib 扩大临床试验: 最真实的实际应用效果 主要受试者 符合Sunitinib临床试验入组标准患者及其他可能受 益患者 特殊人群 细胞因子治疗失败或不能耐受患者 曾接受治疗或首次治疗患者 任何 ECOG 评分 脑转移患者 Gore ME, et al. ECCO 2007; Hariharan S, et al. ASCO 2008

Sunitinib 扩大临床试验: 最真实的实际应用效果 Sunitinib 在特殊人群中的疗效与临床试验结果相仿 (ITT 受试者；共 4185 例) ORR = 17% 中位 PFS = 10.8 月 (95% CI: 10.2–11.1) 中位 OS = 19.8 月 (95% CI: 19.1–21.1) Sunitinib 对这些特殊人群同样有效 脑转移患者* n 75 PFS, 月 (95% CI) 5.3 (4.1 = 9.3) OS, 月 (95% CI) 11.5 (7.5 = 21.4) *Patients without prior cytokine treatment ORR = objective response rate; PFS = progression-free survival Bracarda S, et al. EAU 2009

靶向治疗药物的的前景 新的靶向药物 …… 新的治疗模式（探索性研究） Pazopanib RAD001 新药的联合？ 新辅助治疗？

一项关于 RAD001治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验 416 patients 随机化入组 (277 everolimus, 139 PBO) 。 患者使用RAD001后肿瘤无进展时间为近5个月，相对于采用安慰剂治疗的时间仅为1.9个月。 (风险比为 0.33 ， 95% CI 0.25 - 0.43; p-值 < 0.001)。另外，在接受10个月RAD001治疗后，25%的患者肿瘤无进展。

Phase III mRCC 研究设计 分层因素: ECOG PS: 0 vs. 1 之前的肾切除术: + vs. – 研究终点: 主要: 无进展生存期 (PFS) 次要: 总生存期, 客观缓解率, 临床获益率, 安全性和耐受性, 生活质量, 基因检测, 血浆蛋白率, 遗传药理学 第一个入组病人时间 2006年4月; 全部入组结束时间 2007年4月24日 435 个病人随机入组 最终的PFS : 在1线和2线的人群总共观察到127个事件 预期结果发表在今年ASCO Screening/ Baseline Stratification Randomization 2:1 Pazopanib 800 mg QD Placebo Survival Follow-up Screen Failure

VEG108844: Phase III RCC 试验 试验设计 1线未接受治疗的晚期或转移性肾细胞癌患者 终点: 主要: PFS 次要: OS, ORR, 安全性数据, PRO measures RANDOMI ZE Pazopanib 800 mg QD 1:1 Randomization N = 876 分层因素: KPS 70 to 80 vs 90 to 100 之前肾切除术 (yes vs. no) 基础LDH (>1.5 vs ≤1.5 time ）ULN As I mentioned before a Phase III trial in relapsed or treatment naïve RCC patients is currently ongoing. I am pleased to announce that this trial has completed enrolment in less than a year and results are anticipated in 2008 [GSK TO CONFIRM]. Sunitinib 50 mg QD Study started Q3 2008; 50% of patients from US 20

总 结 晚期肾癌靶向治疗时代已经到来--Sunitinib在一线治疗中的地位已经明确 基于良好的III期临床生存期数据 EAU和NCCN指南的推荐 将来--追求晚期肾癌患者临床获益最大化，进一步优化现有治疗策略: 正在进行或将要进行的辅助/新辅助治疗临床试验 明确靶向药物最佳治疗模式（用药顺序或联合） 新药研发

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