乳癌的標靶治療 　　 于家珩 醫師 　 乳房外科 　　 童綜合醫院

台灣地區女性乳癌發生率現況 台灣地區乳癌好發年齡在45~55歲之間， 較歐美國家的好發年齡約提早十歲。 　較歐美國家的好發年齡約提早十歲。 台灣地區乳癌盛行率為50/100000，日本 　為80/100000，美國、瑞典與加拿大為 　250/100000(OECD,2002)。 2006年美國有四萬一千名女性死於乳癌， 全世界約有37萬名女性死於乳癌。

乳癌的危險因子 高危險群（致癌相對機率大於4倍）： 一側乳房得過乳癌 特殊家族史（停經前得過兩側乳癌） 乳房切片有不正常細胞增生現象 次高危險群（致癌相對機率大於 2-4倍）： 母親或姐妹得過乳癌 未曾生育者 第一胎生育在三十歲以後 停經後肥胖 卵巢癌及子宮內膜癌患者 胸部大量放射線照射 (國家衛生研究院， 1994)

乳癌的危險因子 略高危險群（致癌相對機率 1.1-1.9倍） 中量飲酒 初經在 12歲以前 停經在 55歲以後 可能危險因子（未確定） 口服避孕藥 更年期荷爾蒙補充 (國家衛生研究院，1994)

乳房疾病的診斷方式 自我檢查(self examination) 專科醫師理學檢查(clinical examination) 乳房Ｘ光攝影(mammography) 乳房超音波 (breast ultrasound) 電腦斷層攝影(CT scan) 核磁共振造影(MRI) 粗針生檢(core needle biopsy)

乳房疾病的診斷流程 自我檢查 ---- 專科醫師理學檢查 ---- 可觸摸到的乳房腫塊 ---- 乳房超音波、乳房Ｘ光攝影及粗針抽吸病理學檢查 ------ 　 乳癌--組織切片檢查治療 纖維腺瘤--切片檢查或定期追蹤 囊腫--抽吸穿刺並定期追蹤 纖維囊腫變化--定期追蹤

乳癌的分期 T: 腫瘤大小 N: 淋巴結侵犯 M: 轉移 T1: 0~2 cm T2: 2~5 cm T3: >5 cm

乳 癌 的 治 療 外科手術治療(Surgery) 化學治療(Chemotherapy) 荷爾蒙治療(Hormone therapy) 放射線治療(Radiotherapy) 標靶治療 (Target therapy)

癌症標靶治療 癌症的治療從全面破壞轉為專一標靶治療 使用細胞訊息傳遞因子抑制劑 對正常細胞的傷害減少 降低副作用 提高生活品質 藥物價格昂貴 標靶治療並非對所有癌症都可達到療效 乳癌標靶治療已有療效

癌症標靶治療 標靶治療(targeted therapy)是以特定分子作為標的，為一具選擇性的治療法。 分子標的治療藥物具有選擇性，就是在一開始就選好標的，僅對具有特殊標靶的腫瘤細胞進行攻擊，而不攻擊不具標靶的正常細胞 相對於化學治療藥物，所造成的副作用因此更小。而化學治療藥物則不具選擇性，因此所造成的副作用也較大。

細胞的訊息傳遞 Hanahan, Cell, Vol.144(5): 646-674, 2011

癌症細胞的特性 Hanahan, Cell, Vol.144(5): 646-674, 2011

癌症細胞的特性 Hanahan, Cell, Vol.144(5): 646-674, 2011

癌症細胞的治療標靶 Hanahan, Cell, Vol.144(5): 646-674, 2011

癌症標靶治療的優點 具有選擇性 血液毒性低,肝腎功能損害小。 與其他化學治療藥物或放射治療併用，不會使副作用加成，卻能提升治療效果。 適合長期使用，做為維持療法。 對於不適合接受化學治療的患者而言，標靶藥物不失為首選藥物。

癌症標靶治療的缺點 單獨使用反應率較低。 使用成本高。 健保給付限制較嚴。

癌症標靶治療 目前臨床上使用的標靶治療藥物大約可 分成3大類： 第1類：抑制血管新生(Anti-angiogenesis)；即所謂「餓死癌細胞」的標靶治療，例如用於結腸癌的藥物Avastin、用於治療晚期腎細胞癌及惡性胃腸道基質瘤的藥物Sutent，以及用於治療腎癌及可能用於治療肝癌的藥物Nexavar。

癌症標靶治療 第2類：阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標靶治療，包括治療非小細胞肺癌的Iressa和Tarceva、治療慢性骨髓性白血病的Glivec和Sprycel以及治療乳癌的Tykerb。 第3類：針對細胞表面抗原的標靶治療，例如治療惡性淋巴瘤的MabThera、乳癌的Herceptin，以及結腸癌的Erbitux和Vectibix。

乳癌的標靶治療 Her-2/neu大量增加，可能會增強癌細胞繁殖能力 大約20-25%的乳癌病患,癌細胞表面有Her-2/neu 過度表現 其預後多不理想 Herceptin(賀癌平)為一種單株抗體，對 抗位於乳癌細胞上Her-2/neu(或稱Erb B-2) 的抗原

HER2接受器與Herceptin(賀癌平) HER2是跨膜醣蛋白 →支配tyrosine kinase的活性 → 是細胞上的一種生長素接受體 →可接受訊息 →加速細胞的生長與分裂 HER2大量增加->可能增強癌細胞繁殖能力 Herceptin(賀癌平)是由DNA基因重組的人化單株抗體->選擇性作用在細胞外人類上皮生長因子接受器第2蛋白(human epidermal growth factor receptor 2 protein, HER2)而達到治療效果

Herceptin(賀癌平)使用準則 FISH (+) or IHC (+++/+++) Loading 4mg/Kg then 2 mg/Kg weekly or Loading 8mg/kg then 6 mg/kg 3 weekly Duration: 1 years

Herceptin(賀癌平)使用於早期乳癌 根據Herceptin(賀癌平)在全球39國早期乳癌的臨床實驗證實，患者的無病存活率(DFS)提高36%，整體存活率(OS)提高34%。 除上述的試驗外，綜合其他Herceptin賀癌平使用於早期乳癌超過1萬名患者的試驗中，也證實有上述明顯且有效的效果。

Herceptin(賀癌平)使用於轉移性乳癌

Herceptin(賀癌平)的副作用 Herceptin(賀癌平)的副作用包括輕微的噁心、嘔吐、或骨頭疼痛的情況 在少部分的病人(約1-5%)會造成心臟功能受損，這些心臟功能受損的病人都是原來就有心臟病，或是已經接受過相當多劑量的Adriamycin的病人。

「全民健康保險藥品給付規定」修正規定 第9章 抗癌瘤藥物 Antineoplastics drugs （自99年10月1日生效） 1.早期乳癌(99/1/1、99/8/1、99/10/1) (1) 經外科手術、化學療法(術前輔助治療或輔助治療)治療後，具HER2過度表現(IHC 3+或FISH+)，且具腋下淋巴結轉移但無遠處臟器轉移之早期乳癌患者，作為輔助性治療用藥。(99/10/1) (2)使用至多以一年為限。

「全民健康保險藥品給付規定」修正規定 第9章 抗癌瘤藥物 Antineoplastics drugs （自99年10月1日生效） 2.轉移性乳癌 (1)單獨使用於治療腫瘤細胞上有HER2過度表現(IHC 3+或FISH+)，曾接受過一次以上化學治療之轉移性乳癌病人。(91/4/1、99/1/1) (2)與paclitaxel或docetaxel併用，使用於未曾接受過化學治療之轉移性乳癌病患，且為HER2過度表現(IHC 3+或FISH+)者。(93/8/1、95/2/1、99/1/1) (3)轉移性乳癌且HER2過度表現之病人，僅限先前未使用過本藥品者方可使用。 3.經事前審查核准後使用

Lapatinib (Tykerb泰嘉錠)簡介 ˙Lapatinib 是一個口服、小分子、ErbB-1/2 tyrosine kinase 抑制劑。 ˙作用在細胞內，故與單株抗體作用機轉不同，即使受體細胞外作用區已缺失，仍可抑制生長訊息傳導。 ˙因為同時作用於兩種受體，更有機會比單一作用的物質更能抑制腫瘤細胞生長。 N-{3-Chloro-4[(3fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine 27

Normal activation by ATP Activation blocked by Lapatinib 作用機轉 Normal activation by ATP Activation blocked by Lapatinib ErbB1 ErbB2 ErbB1 ErbB2 ATP Lapatinib Shc Sos Ras Grb2 PI3K Raf 作用機轉 Lapatinib可逆地結合在酶於細胞內ATP結合位置，因此避免受器磷酸化作用及活化 Akt MAPK P Akt MAPK Survival Pathway Proliferation Pathway Survival Pathway Proliferation Pathway Xia W, et al. Oncogene 2002;21:6255-63; Rusnak DW, et al. Mol Cancer Ther 2001;1:85-94. 28

Lapatinib(Tykerb泰嘉錠) 可同時抑制Her2(ErbB2)及EGFR(ErbB1)之酪胺酸激酶活性，阻斷受體之磷酸化反應，因而阻斷下游訊息傳遞之進行。 與Herceptin不同的是，Lapatinib並不是抗體，並不會與Herceptin產生交叉抗藥性之情形。 Lapatinib對酪胺酸激酶之雙重抑制作用(亦即同時抑制ErbB1及ErbB2)，有別於只抑制ErbB2之細胞外部份的單株抗體Herceptin。因此這種雙重酪胺酸激酶抑制劑可能比單一酪胺酸激酶抑制藥物更具療效。

單株抗體與酵素抑制劑 1.單株抗體 利用人體的每個細胞都有其可供辨識的「表面抗原」，這些表面抗原就像細胞的「身份證」一般，單株抗體即是找到腫瘤細胞表面特殊抗原進行辨識及結合，結合的動作就有如鑰匙插上鎖孔，啟動身體的免疫系統，達到破壞腫瘤細胞的功用。 2.酵素抑制劑 表皮細胞有特殊的表皮生長因子（ ErbB 受體）的接受體，當這些受體與體內的表皮生長因子結合時，就會向下發展出一種稱作酪胺激酶 酵素 (tyrosine kinase)，此種酵素會不斷刺激腫瘤細胞複製、轉移及血管新生，此類藥物機轉即是透過抑制此種酵素產生，並抑制受體向上和生長因子結合達到抑制腫瘤的作用。

單株抗體 VS 小分子抑制劑 單株抗體 小分子抑制劑 與細胞外受體結合 作用於細胞內激酶作用區 若受體突變或構型改變，則無法與受體結合並發揮作用 受體突變或構型改變時，仍可於細胞內作用 若受體之配體(Ligand)濃度飽和，則可和單株抗體競爭，使單株抗體失效 配體(Ligand)濃度不會影響其細胞內抑制效果

Lapatinib(Tykerb泰嘉錠) 美國食品暨藥物管理局於2007年3月已核准Lapatinib上市，與capecitabine併用，用於治療Her2過度表現且曾使用小紅莓、紫杉醇類及Herceptin治療無效之進展性或轉移性乳癌。 Lapatinib常見的副作用最常見的是腹瀉與皮疹，其次是噁心、嘔吐與倦怠。 由於Lapatinib多用於使用小紅莓及Herceptin治療失敗的乳癌病患，因此心臟方面之安全性也極受重視。研究發現，Lapatinib造成左心室收縮功能(LVEF)降低之發生率極低(約1%)，且目前並無其他研究資料顯示Lapatinib具明顯之心臟毒性