晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 甘肃省人民医院肿瘤内科 张旭霞

胃癌是中国发病率最高的消化道肿瘤 世界癌症发病瘤谱 中国癌症发病瘤谱 IARC GLOBOCAN 2008

中国胃癌死亡率远远高于发达国家 胃癌的治疗任重而道远 IARC GLOBOCAN 2008

胃癌整体治疗策略 可切除胃癌 不可切除胃癌 以手术治疗为主的综合治疗 以化学治疗为主的综合治疗 近50%患者术后复发 NCCN 指南2012v2 卫生部诊疗规范2011 NCCN 指南2012v2 卫生部诊疗规范2011 近50%患者术后复发 1.NCCN中文版2012 V2；2. 卫生部胃癌诊疗规范

目录 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 2 总结 3

目录 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 2 总结 3

晚期胃癌治疗的化疗发展史 1960 1990 2000 2006 2010 单药 三药 两药 开始探索晚期胃癌治疗 两药优于单药 氟尿嘧啶+铂类 氟尿嘧啶+铂类+靶向 化疗优于最佳支持治疗 氟尿嘧啶+铂类+蒽环 氟尿嘧啶+铂类+紫杉 最佳支持治疗 靶向 治疗 单药 两药 三药 1960 1990 2000 2006 2010

晚期胃癌化疗方案繁多 在指南指导下如何优化化疗方案？ NCCN中文版2012 V2

目录 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 2 总结 3

目录 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 两药方案 三药方案 靶向治疗 2 总结 3

2000s--两药联合方案优于单药方案 基于11个研究的两药方案vs单药方案的在OS方面的meta分析 Clin Oncol 24:2903-2909

指南常规推荐氟尿嘧啶类(卡培他滨或5-FU)联合铂类的两药联合化疗方案 NCCN首选两药联合方案，体力状况评分较高的患者考虑三药方案 氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）联合顺铂--唯一的1类推荐 氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）联合奥沙利铂--2A类推荐 ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议。 两药方案：主要为氟尿嘧啶和铂类联合应用 三药方案：适用于体力状况好的晚期胃癌患者 单药方案：适用于体力状态差、高龄患者

ML17032研究奠定XP成为 胃癌晚期一线化疗的标准方案 X/F + CDDP 5-FU + CDDP

ML17032晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床研究 奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位 XP vs FP ML17032晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床研究 奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位 XP 希罗达 顺铂 1000mg/m2 bid 80mg/m2 pod114 q3w 静脉输注3小时 随机分组 n=156 KPS ≥70% 18–75 岁 进展期/转移性胃癌 (AGC) 首先，我们看一下卡培他滨和顺铂联用的ML17032研究 ML17032试验设计：本试验为一项开放、随机的国际多中心III期临床试验，由包括了中国在内的13个国家、46个中心注册参与。目的是比较希罗达® /顺铂联合化疗方案及5-FU/顺铂联合化疗方案治疗进展性/转移性胃癌的疗效。 该试验共计入选晚期胃癌患者316名，随机分成两组，其中希罗达® /顺铂组160名， 5-FU/顺铂156名。入选标准为既往未针对进展性/转移性胃癌进行过治疗、有一个或多个可测量的转移性病灶；疗效按照RECIST标准（实体瘤治疗反应评价标准）来评定。 试验剂量分别为：顺铂：80mg/m2，静脉输注3小时，需要水化，D1 ； 希罗达® ：2000mg/m2/d，分两次口服，D1-14，q3w； 5-FU： 800mg/m2/d，静脉持续输注，D1-5，q3w； 试验的主要目的：验证希罗达® /顺铂方案的无进展生存期（PFS）不亚于5-FU/顺铂联合化疗方案。 FP 5-FU 顺铂 800mg/m2 80mg/m2 iv d15 q3w 静脉输注3小时 n=160 主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不亚于FP方案 Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009

XP方案疗效非劣效于FP方案 XP FP P值 RR 46% 32 % 0.020 PFS 5.6m 5.0m <0.001 OS XP vs FP XP方案疗效非劣效于FP方案 XP FP P值 RR 46% 32 % 0.020 PFS 5.6m 5.0m <0.001 OS 10.7m 9.3m 0.008 研究结果显示含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可显著改善RR 因而我们可以说，含卡培他滨方案非劣效于含5-FU方案，可全面取代5-FU方案 ML17032研究结果显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可显著改善RR。 Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009

两方案3/4级不良反应发生率相当，耐受性良好 XP vs FP 两方案3/4级不良反应发生率相当，耐受性良好 Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009

XP/FP两药方案的优化选择 TS-1 + CDDP X/F + CDDP 5-FU + OXA Xeloda + OXA

FLAGS晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验 显示欧美人群中SP方案总生存期没有优于FP方案 SP vs FP FLAGS晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验 显示欧美人群中SP方案总生存期没有优于FP方案 SP S1 顺铂 50mg/m2 bid 75mg/m2 pod121 q4w 静脉输注, d1 随机分组 n=527 PS =0或1 ≥ 18 岁 进展期/转移性胃癌 (AGC) 一项开放、随机的国际多中心III期临床试验，共纳入晚期胃癌/胃食管癌患者1053名，随机分两组:SP（S1+顺铂）、FP（5-FU+顺铂），主要终点为总存活率。 SP S-1（50mg/m2 bid pod121 q4w ） 顺铂（75mg/m2 pod121 q4w iv d1） FP 5-FU(1000mg/m2 iv d15 q4w ) 顺铂(100mg/m2 iv d1) FP 5-FU 顺铂 1000mg/m2 100mg/m2 iv d15 q4w 静脉输注, d1 n=526 主要研究目的:SP方案的总生存期（OS）优于FP方案 J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.

SP对比FP的优效性检验未获得统计学差异 SP vs FP SP对比FP的优效性检验未获得统计学差异 OS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 月 2 4 6 8 12 14 16 18 22 24 26 28 32 34 HR : 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05) p=0.1983 CS（顺铂/S1） CF（顺铂/5-Fu） SP FP P值 RR 29.1% 31.9% 0.4 TTP 4.8m 5.5m 0.9 OS* 8.6m 7.9m 0.2 FLAGS研究结果显示:SP方案未能改善RR/PFS/OS，优效性检验失败，说明含S-1方案不优于含5-FU方案 FLAGS研究结果显示:SP方案未能改善RR/PFS/OS，优效性检验失败 J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.

SP对比FP减少了血液毒性 但是显著增加了肝脏毒性 SP vs FP SP对比FP减少了血液毒性 但是显著增加了肝脏毒性 * * *: P<0.05 * * J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.

AIO晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床研究 显示奥沙利铂可替代顺铂 FLO vs FLP AIO晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床研究 显示奥沙利铂可替代顺铂 FLO F: 2,600 mg/m2 24h L: 200 mg/m2 O: 85 mg/m2 q2w 随机分组 n=112 27–86 岁 进展期/转移性胃癌 (AGC) 既往未因AGC接受治疗 ML17032试验设计：本试验为一项开放、随机的国际多中心III期临床试验，由包括了中国在内的13个国家、46个中心注册参与。目的是比较希罗达® /顺铂联合化疗方案及5-FU/顺铂联合化疗方案治疗进展性/转移性胃癌的疗效。 该试验共计入选晚期胃癌患者316名，随机分成两组，其中希罗达® /顺铂组160名， 5-FU/顺铂156名。入选标准为既往未针对进展性/转移性胃癌进行过治疗、有一个或多个可测量的转移性病灶；疗效按照RECIST标准（实体瘤治疗反应评价标准）来评定。 试验剂量分别为：顺铂：80mg/m2，静脉输注3小时，需要水化，D1 ； 希罗达® ：2000mg/m2/d，分两次口服，D1-14，q3w； 5-FU： 800mg/m2/d，静脉持续输注，D1-5，q3w； 试验的主要目的：验证希罗达® /顺铂方案的无进展生存期（PFS）不亚于5-FU/顺铂联合化疗方案。 FLP F: 2,000 mg/m2 24h L: 200 mg/m2 P: 50 mg/m2 q2w n=108 主要研究目的: PFS J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442.

两方案PFS/OS无统计学差异，疗效相当 FLO vs FLP 两方案PFS/OS无统计学差异，疗效相当 PFS OS FLO FLP P值 RR 34.8 24.5 -- PFS 5.8 3.9 0.077 OS 10.7 8.8 0.506 J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442.

除外周神经毒性外 FLP的3/4级不良反应较FLO更高 FLO vs FLP 除外周神经毒性外 FLP的3/4级不良反应较FLO更高 ** * **: P<0.05 **: P<0.01 * ** * J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442.

XELOX方案一致性的疗效被临床广泛应用 卡培他滨：1000mg/m2bid 口服 d114 q3w 奥沙利铂：130g/m2 静脉输注2H Bang YJ.Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Dec;11(12):1791-806.

小结：两药方案 胃癌化疗首选两药联合方案 XP/FP—NCCN指南 1类推荐 Xelox/Folfox—NCCN指南2A类推荐 卡培他滨 Vs 5FU Meta 分析显示卡培他滨疗效优于5-Fu 卡培他滨可替代静脉输注5-FU—NCCN指南 奥沙利铂 Vs 顺铂 奥沙利铂与顺铂疗效相当 除外周神经毒性外，FLP的3/4级不良反应较FLO更高

目录 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 两药方案 三药方案 靶向治疗 2 总结 3

适合选择三药化疗方案的患者 体力状况好 需要快速缓解症状 争取最大治愈可能

X/F + CDDP mX/FP+α 三药方案的优化选择 mX/FP + 紫杉类 mX/FP + 蒽环类 DCX/F TCX/F ECF EOF mX/FP + 蒽环类 ECX EOX

V325晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验 显示紫杉类药物对胃癌患者有效 mX/FP+紫杉 V325晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验 显示紫杉类药物对胃癌患者有效 DCF组 DOC: 75 mg/m2 CDDP 75mg/m2 (d1) FU 750 mg/m2/d (d1-5), q3w 随机分组 n=221 进展期胃癌(n=445) FP组 CDDP 100 mg/m2(d1) 5-FU 1000 mg/m2/d (d1-5), q4w 方案：A：DOC: 75 mg/m2 and CDDP 75mg/m2 (day 1) plus FU 750 mg/m2/d (days 1 to 5) every 3 weeks B：CDDP 100 mg/m2(day 1) plus FU 1,000 mg/m2/d (days 1 to 5) every 4 weeks. n=224 J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.

DCF组的TTP/OS显著优于FP组 mX/FP+紫杉 TTP OS DCF 中位：5.6个月 DCF 中位：9.2个月 Log-rank P≤0.001 Log-rank P=0.02 J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.

DCF组3/4级血液毒性较高 * * * mX/FP+紫杉 *: P<0.05 V325: 加用多西紫杉延长TTP,OS,提高了RR,但是显著增加了血液毒性 J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.

REAL-2晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验 奠定EOX为三药联合的优选方案 mX/FP+蒽环 REAL-2晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验 奠定EOX为三药联合的优选方案 E 表阿霉素 C 顺铂 X 希罗达® 随机分组 PS =0，1，2 ≥ 18 岁 进展期/转移性胃癌 (AGC)或胃食管结合部癌 E 表阿霉素 O 奥沙利铂 X 希罗达® E 表阿霉素 C 顺铂 F 氟尿嘧啶 这是REAL2的设计示意： REAL-2试验是一项对晚期胃癌患者进行的大型II期临床I研究，由英国和澳大利亚共61个中心的1002名晚期食管/胃癌患者参与。试验设计为随机2×2 III期研究，目的是比较表阿霉素联合希罗达® /5-FU以及顺铂/奥沙利铂化疗方案作为一线用药对进展性胃食道交界处肿瘤患者的疗效。 入选患者共1002名，根据接受的化疗方案不同，随机分为四组： 表阿霉素50mg/m2 +顺铂60mg/m2 ，d 1 ，q3w；加5-FU 200mg/m2 静脉持续输注 (FEC)； 表阿霉素50mg/m2 +奥沙利铂130mg/m2 ，d 1 ，q3w；加5-FU 200mg/m2 静脉持续输注 (FEO)； 表阿霉素50mg/m2 +顺铂60mg/m2 ，d 1 ，q3w；加希罗达® 1000-1300mg/m2/d，分两次口服 (XEC)； 表阿霉素50mg/m2 +奥沙利铂130mg/m2 ，d 1 ，q3w；加希罗达® 1000-1300mg/m2/d，分两次口服 (XEO)； E 表阿霉素 O 奥沙利铂 F 氟尿嘧啶 主要研究目的: 总生存期 Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34

希罗达组的总生存与5－FU组相当 奥沙利铂组的总生存与顺铂组相当 mX/FP+蒽环 希罗达组的总生存与5－FU组相当 奥沙利铂组的总生存与顺铂组相当 Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490) 卡培他滨非劣效于静脉 5-FU 奥沙利铂非劣效于顺铂 Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484) 10.9 9.6 12 OS 24 36 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 HR=0.86 (95% CI: 0.80–0.99) 月 48 72 10.4 10.0 HR=0.92 (95% CI: 0.8–1.1) 60 Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34

mX/FP+蒽环 EOX组的总生存显著高于其他组 RR PFS OS ECF 40.7% 6.2m 9.9m ECX 46.4% 6.7m EOF 42.4% 6.5m 9.3m EOX 47.9 % 7.0m 11.2m REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，卡培他滨联合奥沙利铂方案 因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(mECF)作为一类推荐 REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐 Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34

小结：三药方案 三药方案是基于“XP/FP”的优化基础上增加蒽环或紫杉类药物 鉴于其高效高毒的特性，各指南推荐对于体力状况评分较高的患者考虑使用三药联合方案 氟尿嘧啶+铂类+蒽环类 ECF和其改良方案（EOF、ECX和EOX）为1类推荐 氟尿嘧啶+铂类+紫杉类 DCF为1类推荐 DCF改良方案为2A类推荐（多西他赛+卡铂+5-FU为2B类推荐） 卡培他滨 Vs 5FU EOX方案的患者生存获益显著优于ECF和其他改良方案

目录 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 两药方案 三药方案 靶向治疗 2 总结 3

mX/FP+分子靶向药物的选择 曲妥珠单抗 X/P + CDDP 贝伐珠 单抗 mX/FP + 靶向 帕妥珠单抗 。。。

ToGA晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验 开创胃癌个体化治疗新纪元 mX/FP+靶向 ToGA晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验 开创胃癌个体化治疗新纪元 随机分组 5-FU 或卡培他滨 + 顺铂 n=290 筛选3807例患者 810例HER2 + (22.1%) 伴有HER2 阳性* 的进展期胃癌患者 (n=584) 5-FU或卡培他滨 + 顺铂 +曲妥珠单抗 接下来简单介绍一下ToGA研究的试验设计： ToGA研究是一项随机对照、开放式、国际多中心Ⅲ期临床研究。 共有3807位患者接受筛选，其中810例患者HER2阳性，ToGA研究中定义的HER2阳性是IHC3+或FISH+，其阳性率22.1%，其中IHC3+或IHC2+/FISH+的比例是16%。 其中至少接受过一次研究治疗的584例HER2阳性晚期胃癌患者被纳入分析，按1:1的比例随机分配接受赫赛汀联合化疗（希罗达/5-FU+顺铂）（n=294）或单纯化疗（n=290）。 分层因素包括：局部晚期vs.转移性，胃癌vs.胃食管结合部癌，可测量vs.不可测量，ECOG评分0-1vs.2，卡培他滨vs.5-FU。 n=294 *HER2阳性：IHC 3+ 或FISH+ Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687–697.

对HER2阳性*胃癌 第一次将总生存期延长至16个月 mX/FP+靶向 对HER2阳性*胃癌 第一次将总生存期延长至16个月 事件 1.0 中位 OS 16.0 11.8 事件 120 136 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 0.9 0.8 FC + T 0.7 FC 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 11.8 16.0 事后分析将患者分为两个大的亚组，肿瘤中高HER2水平（IHC 2+和FISH阳性或IHC 3+，n=446）和低HER2水平（IHC 0和FISH阳性; IHC 1+和FISH阳性，n=131）。 两组中位OS分别为: 16.0个月（95% CI:15-19）和11.8个月（95% CI:10-13），HR=0.65（95% CI:0.51-0.83）。赫赛汀在HER2强阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）的患者中获益更大。在这类患者中赫赛汀联合化疗的总生存期达到了史无前例的16个月，较单纯化疗提高了4个月。 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 时间 (月) 处于风险的患者数 228 218 218 198 196 170 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 5 3 4 1 *HER2阳性: IHC3+或IHC2+/FISH+ Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687–697

靶向药物多与卡培他滨为基础的方案联合 mX/FP+靶向 分子靶向药物 研究 联合基础治疗 病例数 终点 结果 Herceptin ToGA XP/FP* 584 OS 阳性 Avastin AVAGAST XP 760 阴性 Cetuximab EXPAND 870 PFS Lapatinib LOGIC XELOX 454 进行中 Panitumumab REAL-3 EOX 730 Everolimus (RAD-001) GRANITE-1 BSC (最佳支持治疗) 633 表中所示是晚期胃癌靶向药物联合治疗的国际III期临床试验，已结束的试验中，只有ToGA研究是成功的，ToGA研究是目前第一个且唯一一个靶向药物用于晚期胃癌获得阳性结果的III期研究。 *HER2阳性: IHC3+或FISH+

小结：化疗联合靶向 卡培他滨 Vs 5FU 三期临床研究靶向药物均以mXP为基础化疗方案 mXP+曲妥珠单抗 曲妥珠单抗联合mXP用于HER2过表达的胃腺癌患者—NCCN指南 谁是下一个Her2？ 目前仅有经证实了的靶点是HER-2 那么未来谁是下一个HER-2？

目录 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 2 总结 3

总结 作为胃癌大国，中国胃癌治疗任重道远 遵循指南和循证依据指导，开展综合治疗发展MDT 全身化疗仍是目前晚期胃癌的主要治疗手段 晚期胃癌化疗方案的优化选择 指南常规推荐两药方案：氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）联合铂类 Meta 分析显示卡培他滨疗效优于5-Fu，卡培他滨可替代静脉输注5-FU 对于体力状况好的患者考虑三药方案，EOX显示更好的疗效 mXP为基础的化疗方案联合有效的分子靶向药物治疗是未来机会和趋势

谢 谢！