(experimental epidemiology) 实验流行病学 (experimental epidemiology)

§3.4 实验流行病学 分级要求 掌握:流行病学实验研究特点、优缺点；临床试验的特征，试验设计组成部分(研究因素、研究对象和效应指标)，临床试验的设计原则。 熟悉:临床试验对照的类型、结果评价。 了解:其他内容 预防医学

§3.4 实验流行病学 内容 概 述 1 临床试验设计的要素 2 临床试验设计的原则 3 临床试验的结果评价 4 预防医学

一、 概 述 实验流行病学的概念 实验流行病学的特征 实验流行病学的分类 实验流行病学的优缺点 预防医学

一、 概 述 概念 实验流行病学研究 （experimental epidemiology） 一、 概 述 概念 实验流行病学研究 （experimental epidemiology） 是通过比较给予干预措施后的实验组人群与对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一类前瞻性研究方法。 预防医学

出现结局 试验组 未出现结局 同质 总体 出现结局 对照组 未出现结局 起点 时间 出现结局 试验组 未出现结局 同质 总体 比较 出现结局 对照组 未出现结局 收集资料的方向 预防医学

一、 概 述 特征 实施干预 前瞻观察 随机分组 设置对照 预防医学

一、 概 述 分类 按研究场所划分 临床试验（clinical trial） 现场试验（field trial） 一、 概 述 分类 按研究场所划分 临床试验（clinical trial） 现场试验（field trial） 社区试验（community trial） 个体试验（individual trial） 按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment） 预防医学

一、 概 述 有效 实验组 (干预组) 无效 研究对象 (病人) 有效 对照组 无效 临床试验研究的结构示意图 预防医学

一、 概 述 个体试验 社区试验 现场试验（field trial） 预防医学

一、 概 述 实验组 (干预组) 有效 无效 研究对象 (未患病者) 有效 对照组 无效 个体试验研究的结构示意图 预防医学

选择社区 测定基线值，建立监测系统 随机选择实验组和对照组 对照组（无干预） 实验组（有干预） 社区试验研究的结构示意图 迁移 迁移 继续监测 失访（结局不知） 结局可知 失访（结局不知） 社区试验研究的结构示意图 预防医学

一、 概 述 实验流行病学优点 对结果可以进行标准化评价 实验组和对照组的可比性好 外部因素对结果的影响小 可以验证因果关系 预防医学

一、 概 述 实验流行病学缺点 设计和实施比较复杂 研究对象对一般人群缺乏代表性，影响实验结果推论到总体 一、 概 述 实验流行病学缺点 设计和实施比较复杂 研究对象对一般人群缺乏代表性，影响实验结果推论到总体 研究对象的依从性不易保证，有时还会发生医德方面的争议。 预防医学

二、 临床试验设计要素 有效 实验组 (干预组) 无效 研究对象 (病人) 有效 对照组 无效 临床试验研究的结构示意图 预防医学

用途：评价临床治疗和预防措施的效果；进行病因研究。 二、 临床试验设计要素 用途：评价临床治疗和预防措施的效果；进行病因研究。 应用最广泛的是临床随机对照试验（randomized controlled trial /randomized clinical trial，RCT） 多中心临床试验 预防医学

二、 临床试验设计要素 RCT的优缺点 优点：该方法分组随机、各组观察条件一致，研究结果的可靠性最好，是各种临床试验中最受认可的一种。 二、 临床试验设计要素 RCT的优缺点 优点：该方法分组随机、各组观察条件一致，研究结果的可靠性最好，是各种临床试验中最受认可的一种。 局限性：但该方法需要有与试验组相同数量的患者充当对照，不仅研究对象多，而且对照组的处理方法还经常会发生医德方面的争议。 预防医学

研究对象的依从性（compliance） 实施的复杂性 二、 临床试验设计要素 特　征 论证强度高 前瞻性研究 人道主义原则 研究对象的依从性（compliance） 实施的复杂性　 预防医学

二、 临床试验设计要素 临床试验 设计的要素 研究因素 研究对象 效应指标 预防医学

二、 临床试验设计要素 研究因素（intervention） 选择研究因素应该注意的问题： 研究因素的性质和强度 研究因素的灵敏度和特异度 二、 临床试验设计要素 研究因素（intervention） 选择研究因素应该注意的问题： 研究因素的性质和强度 研究因素的灵敏度和特异度 研究因素的数量 研究因素的标准化 预防医学

研究对象（study participants） 二、 临床试验设计要素 研究对象（study participants） 目标人群（target population） 研究结果能够适用和推论到的人群 合格人群（ eligible population） 按照严格定义和计算纳入的合格对象人群 研究对象（study participants） 为研究提供资料且研究结果唯一直接适用的一部分个体 预防医学

二、 临床试验设计要素 选择研究对象的原则 有公认的诊断标准，并有纳入标准和排除标准；符合纳入标准的研究对象应按顺序尽量纳入； 二、 临床试验设计要素 选择研究对象的原则 有公认的诊断标准，并有纳入标准和排除标准；符合纳入标准的研究对象应按顺序尽量纳入； 研究对象应能获得健康效益； 选择有代表性的研究对象； 选择预期发病率高的人群作为研究对象； 应获得研究对象的知情同意书； 应选择依从性好的患者作为研究对象； 尽量不选择志愿者。 预防医学

二、 临床试验设计要素 样本含量的估计 研究因素的有效率 研究事件或疾病的发生率 显著性水准 检验效能 检验的单双侧 影响因素 预防医学

二、 临床试验设计要素 效应指标（outcome） 临床试验结局——治疗作用和副作用 结局变量的类型 预防医学

二、 临床试验设计要素 选择效应指标应该注意的问题： 指标的关联性 指标的特异性 指标的客观性 指标的真实性和可靠性 预防医学

三、 临床试验设计的原则 临床试验的设计原则 对照原则 随机原则 重复原则 盲 法 预防医学

三、 临床试验设计的原则 对照的原则（control） 设置对照的意义 科学地评定药物疗效或措施效果 排除非研究因素对疗效的影响 三、 临床试验设计的原则 对照的原则（control） 设置对照的意义 科学地评定药物疗效或措施效果 排除非研究因素对疗效的影响 确定治疗的毒副反应的可靠方法 预防医学

随机对照（randomized control） 三、 临床试验设计的原则 对照的类型 按选择对照的方法分类 随机对照（randomized control） 非随机对照（non- randomized control） 预防医学

三、 临床试验设计的原则 同期非随机对照临床试验： 该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组和对照组。 三、 临床试验设计的原则 同期非随机对照临床试验： 该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组和对照组。 优点：易被患者和医生接受，可以避免来自患者的偏倚。 局限性：不同病区或病房收治的患者，其基本临床特征和主要预后因素的分布可能不均衡，该方法易使临床试验的结论产生偏倚。 预防医学

有效对照（标准对照standard control） 三、 临床试验设计的原则 对照的类型 按对照的性质分类 有效对照（标准对照standard control） 安慰剂对照（placebo-control） 安慰剂：感官性状与试验药物相似，但完全没有药理作用的类似物。 目的：排除非特异性效应，可减少受试者和研究者的主观期望所致的偏倚，控制心理效应。 空白对照（blank-control） 预防医学

三、 临床试验设计的原则 对照的类型 按照设计方案分类 自身对照（self control） 三、 临床试验设计的原则 对照的类型 按照设计方案分类 自身对照（self control） 交叉设计对照（cross-over design control） 历史性对照（historical control） 预防医学

三、 临床试验设计的原则 自身对照（self control）临床试验： 三、 临床试验设计的原则 自身对照（self control）临床试验： 优点：不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半的研究对象。 局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评价 预防医学

A组 用药 用药 研究对象 总 结 安慰剂 安慰剂 B组 A组 三、 临床试验设计的原则 第一阶段 第二阶段 B组 A组 用药 用药 停药 洗脱 研究对象 总 结 安慰剂 安慰剂 观察比 较疗效 观察比 较疗效 B组 A组 交叉设计对照的框架 预防医学

三、 临床试验设计的原则 交叉设计对照（cross-over design control）临床试验： 三、 临床试验设计的原则 交叉设计对照（cross-over design control）临床试验： 优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型。 局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，加大了实施的难度，限制了应用。 预防医学

三、 临床试验设计的原则 历史对照（historical control）临床试验 优点：免去了随访对照组的工作，不会出现医德方面的争议。 三、 临床试验设计的原则 历史对照（historical control）临床试验 优点：免去了随访对照组的工作，不会出现医德方面的争议。 局限性：对照组与试验组之间是非随机分组，可能存在组间差异，或由于患者在不同时期的经济、治疗、护理、诊断等条件的不同造成疗效的差别。 预防医学

三、 临床试验设计的原则 设置对照应注意的问题 一致性 例数相等 随机和盲法 组间样本的基本特征一致 试验条件应相同 组间尽量同步进行 三、 临床试验设计的原则 设置对照应注意的问题 一致性 组间样本的基本特征一致 试验条件应相同 组间尽量同步进行 例数相等 随机和盲法 预防医学

三、 临床试验设计的原则 临床试验的设计原则 对照原则 随机原则 重复原则 盲 法 预防医学

三、 临床试验设计的原则 随机原则 目的 使实验组和对照组具有相似的临床特征和预后因素。 方法 三、 临床试验设计的原则 随机原则 目的 使实验组和对照组具有相似的临床特征和预后因素。 方法 ①完全随机化（complete randomization） ②区组随机化（block randomization） ③分层随机化（stratified randomization） 预防医学

例 按随机区组设计方案，以窝别作为区组标志，给断奶后小鼠喂以三种不同营养素A、B、C，问营养素对小鼠所增体重有无差别。 8个区组小鼠按随机区组设计的分配结果 区组因素 区组 编号 随机数 分组 研究因素 预防医学

预防医学

临床试验的设计原则 三、 临床试验设计的原则 对照原则 随机原则 重复原则 盲 法 三、 临床试验设计的原则 临床试验的设计原则 对照原则 随机原则 重复原则 盲 法 重复（replication）是消除处理因素影响的一个重要手段。表现为样本含量的大小和重复次数的多少。 预防医学

三、 临床试验设计的原则 临床试验的设计原则 对照原则 随机原则 重复原则 盲 法 预防医学

三、 临床试验设计的原则 类别： 单盲法（single blind） 双盲法（double blind） 三盲法（triple blind） 三、 临床试验设计的原则 盲 法 类别： 单盲法（single blind） 双盲法（double blind） 三盲法（triple blind） 意义：克服研究对象和研究者的心理 影响及主观偏见。 预防医学

避免了研究对象的主观偏倚；简便易行；对研究对象的安全有利 单盲试验设计 优点 避免了研究对象的主观偏倚；简便易行；对研究对象的安全有利 缺点 不能避免观察者和设计者的主观偏倚，易造成实验组和对照组的不均衡。 预防医学

可以避免研究对象和观察者的主观因素所带来的偏倚。 双盲试验设计 优点 可以避免研究对象和观察者的主观因素所带来的偏倚。 缺点 方法复杂，较难实行；一旦出现意外，较难及时处理。 预防医学

三盲试验设计 优点 较好地避免了偏倚。 缺点 实际实施起来很困难。 预防医学

四、 临床试验的结果评价 临床试验效果的主要评价指标 临床试验的评价标准 预防医学

四、 临床试验的结果评价 临床试验效果的主要评价指标 有效率 生存率 治愈率 保护率 效果指数 预防医学

临床试验的评价标准 防治效果是否从RCT中获得 是否报告了全部的临床结果 是否详细介绍研究对象的情况 是否同时考虑临床意义和统计学意义 是否介绍防治措施的实用性 论文结论中是否包括了全部研究对象 预防医学

思考题 临床试验的特征有哪些？ 临床试验设计的组成部分和原则分别包括什么？ 临床试验的评价标准有哪些？ 预防医学

测试题 A. B. C. D. E. 1. 流行病学实验具有以下特点： 病例组、对照组均有干预措施 暴露组、非暴露组均有干预措施 × 病例组、对照组均有干预措施 　　 暴露组、非暴露组均有干预措施 实验组和对照组均在自然状态观察 随机原则、设立对照组、有干预措施 属于观察性研究 A. × B. × C. × D. √ E. × 预防医学

测试题 A. B. C. D. E. 2. 临床试验中研究对象的随机分组是为了 使试验组和对照组人数相同 试验组和对照组都受益 增加研究对象的依从性 避免研究者偏倚 平衡试验组和对照组已知和未知的混杂因素 A. × B. × C. × D. × E. √ 预防医学

测试题 A. B. C. D. E. 3.在临床试验中，选择研究对象时应注意： 选择预期发病率较低的人群 对试验组和对照组进行匹配 × 选择预期发病率较低的人群 　　　 对试验组和对照组进行匹配 选择预期发病率高的人群 选择轻型病人 选择自愿者 A. × B. × C. √ D. × E. × 预防医学

实 例 蔓迪 [5%米诺地尔生发水] 斯必申 [2%米诺地尔溶液] 预防医学

实 例 研究目的 考察2%米诺地尔溶液治疗斑秃的疗效及安全性。 研究设计 本临床研究用多中心、随机、对照研究设计。 预防医学

入选标准(选择同时符合下列条件的病例)： 研究对象选择 入选标准(选择同时符合下列条件的病例)： 经临床确诊的斑秃患者(诊断标准见全国高等医药院校教材《皮肤性病学》第五版)； 年龄18-65岁，男女不限； 受累面积之和小于头皮面积的20%；靶皮损最少不小于1.5×1.5cm； 脱发部位无创伤； 入选前2月内未接受全身皮质类固醇激素、免疫抑制剂治疗和免疫调节剂，4周内未接受局部皮质类固醇激素治疗，亦未接受其它生发药物治疗； 依从性好，自愿受试，并签署书面知情同意书。 预防医学

其他类型的秃发，如先天性秃发、假性秃发、全秃、普秃、瘢痕性秃发等； 孕妇或哺乳期妇女； 研究对象选择 排除标准(排除有下列其中一项的病例)： 其他类型的秃发，如先天性秃发、假性秃发、全秃、普秃、瘢痕性秃发等； 孕妇或哺乳期妇女； 有重要器官器质性疾患或有严重基础疾病者，包括高血压、心血管系统疾病及精神病患者； 伴有必须应用皮质类固醇激素进行治疗的疾病； 预防医学

伴有多毛、嗜铬细胞瘤等疾病可能影响疗效观察评价者； 对本品所列成分有过敏史，过敏体质或现患过敏性疾患者； 研究对象选择 排除标准(排除有下列其中一项的病例)： 伴有多毛、嗜铬细胞瘤等疾病可能影响疗效观察评价者； 对本品所列成分有过敏史，过敏体质或现患过敏性疾患者； 3月内使用过抗高血压、血管扩张剂、抗惊厥药、β-受体阻滞剂、西米替丁、安体舒通、环孢素、酮康唑、性激素、避孕药等。 预防医学

提前终止研究标准(有其中一项的病例应终止研究)： 研究者从医学及伦理角度考虑认为需要终止研究，如严重过敏反应、或其它严重不良反应等； 研究对象选择 提前终止研究标准(有其中一项的病例应终止研究)： 研究者从医学及伦理角度考虑认为需要终止研究，如严重过敏反应、或其它严重不良反应等； 治程中并发严重的皮肤真菌或细菌感染； 治程中患者因其它疾病需要接受的治疗有可能影响本研究； 研究中更改或加用其它药物者； 依从性差，不能保证随访者； 患者撤回知情同意书或要求终止研究者。 预防医学

剔除标准(有下列其中一项的病例应予剔除)： 未能按期随访，观察资料不全者； 未按方案规定用药或合并使用其它生发药物者； 研究对象选择 剔除标准(有下列其中一项的病例应予剔除)： 未能按期随访，观察资料不全者； 未按方案规定用药或合并使用其它生发药物者； 因不良反应停药者不纳入PP分析，但纳入ITT分析及不良反应统计。 预防医学

病例数：共120例（治疗组、对照组各60例）。 分组方法：由×××统计专家利用SAS软件包提供随机分配方案。为保证有120例合格病例，除120例随机分配方案外，还应提供20%（24例）的补充病例，并保证有重现性。研究组为2%米诺地尔溶液，对照组为5%米诺地尔酊，随机编号。 预防医学

病 例 分 配 单 位 A组 B组 合计 四川××医院 24 48 重庆××医院 华中科技大学××医院 合 计 72 144 预防医学

药品及用药方法 1．药品：由×××有限公司按随机号提供。 研究组用药：2%米诺地尔溶液，由×××有限公司研制，批号：030705，规格：100ml：2g，室温保存，有效期：二年。 对照组用药：5%米诺地尔酊(商品名：蔓迪)，由浙江万马药业有限公司生产(批准文号国药准字X20010714)，批号：030601，规格60ml：3g，室温保存，有效期：二年。 预防医学

药品及用药方法 2．用药方法： 每次用药1ml，每日2次涂于秃发处，涂药后做局部短暂按摩。 疗程：两组均为16周。 3．药品管理： 由专人负责药品的管理、发放、登记和回收。 预防医学

研究步骤 详细询问病史，进行全身体检，收集符合要求的病例。 签署“知情同意书”（见CRF表）。 根据随机号纳入。 嘱病人按“用药方法”的要求用药，并每4周复诊一次。 治疗前（第0天）及开始治疗后每4周（第28天、第56天、第74天、第102天）随访一次，进行临床观察并详细记录。 预防医学

研究步骤 治疗前（第0天）及研究完成时（第102天）各进行一次实验室检查。 疗程共16周。如治疗8周完全无效，且患者坚决不愿继续治疗，可终止研究，并纳入统计分析。 预防医学

观察项目 （一）临床观察 选秃发面积最大、便于观察的部位为靶皮损。根据靶皮损毛发生长的程度进行评分，并记录靶皮损的面积，同一名患者由同一位医生进行治疗前、治疗中和治疗后的评定。 预防医学

观察项目 评定标准：按6级评分法 （1）毛发密度：（与患者自身正常毛发区比较） 0分-秃发区毛发密度基本正常（新生毛发≥90%） 1分-秃发区可见新生毛发密度≥70%至<90% 2分-秃发区可见新生毛发密度≥50%至<70% 3分-秃发区可见新生毛发密度≥30%至<50% 4分-秃发区可见新生毛发密度≥10%至<30% 5分-秃发区可见新生毛发密度<10% 预防医学

观察项目 （2）毛发质地：（与患者自身正常毛发区比较） 0分-秃发区黑而粗的终毛≥90% 1分-秃发区黑而粗的终毛≥70%至<90% 2分-秃发区黑而粗的终毛≥50%至<70% 3分-秃发区黑而粗的终毛≥30%至<50% 4分-秃发区黑而粗的终毛≥10%至<30% 5分-秃发区黑而粗的终毛<10% 预防医学

观察项目 （3）毛发牵拉实验：用食指和中指夹住约20根头发，轻轻牵拉。 0分-无杵状发脱落 1分-有1根杵状发脱落 2分-有2根杵状发脱落 3分-有3根杵状发脱落 4分-有4根杵状发脱落 5分-有5根及以上杵状发脱落 预防医学

观察项目 （4）皮损缩小程度： 0分-缩小率≥90% 1分-缩小率≥70%至<90% 2分-缩小率≥50%至<70% 3分-缩小率≥30%至<50% 4分-缩小率≥10%至<30% 5分-缩小率<10%或无改善 （5） 血压：疗前及每次复诊时、疗程结束时均要进行测定。 预防医学

观察项目 （二）实验室检查 血尿常规：疗前及疗程结束时各查一次。 肝肾功（ALT、AST、BUN、Cr）： 疗前及疗程结束时各查一次。 心电图：疗前及治疗8周、结束时各查一次。 若研究需要，以上检查可增加复查次数。 预防医学

观察项目 （三）不良事件观察 1．不良事件的记录： 受试期间患者所发生的任何不良事件均应记录在观察表中，包括出现时间、持续时间、消失时间、严重程度（轻、中、重）、处理措施和转归；不良事件与研究药物的相关性按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关五级判定。 预防医学

观察项目 2．严重不良事件的处理： 若发生严重不良事件（致死、危及生命、需住院治疗、使住院时间延长、导致永久或暂时性器官或功能障碍、先天异常及肿瘤等）不管是否与研究药物有关，应立即停药，及时抢救治疗，并必须在24小时内电话通知及5天内书面报告组长单位负责人，组长单位所属国家药品临床研究基地负责人，申办单位公司联系人，并由基地向伦理委员会及上级主管部门报告。所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。 预防医学

观察项目 不良事件严重程度的判断标准： 轻度：能感到不适，但可以耐受，不影响日常生活和工作。 中度：有不适感，对日常生活和工作有干扰。 重度：有明显不适感，严重阻碍日常生活和工作。 预防医学

观察项目 不良事件与所试药物关系的判断标准： 按“五级”标准进行评价，前三者即为所试用药物的不良反应。 肯定有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应消失，临床状态或其他原因不能解释该反应。 很可能有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应明显改善；临床状态或其他原因不能解释该反应。 预防医学

观察项目 不良事件与所试药物关系的判断标准： 可能有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应可有改善；但病人的临床状态或其他原因也能产生该反应。 可能无关：不太符合用药后的时间顺序，不太符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应无改善；临床状态或其他原因可能产生该反应。 肯定无关：不符合用药后的时间顺序，不符合所疑药物已知的反应类型，临床状态或其他原因可解释该反应；临床状态或其他原因除去后反应消除。 预防医学

观察项目 合并用药观察 受试期间患者所用药物均应记录在合并用药表中，并应记录合并用药的名称、剂量、用药途径、开始日期、终止日期、所治疾病等。 预防医学

观察项目 疗效判定 1．疗效指数计算： 疗效指数=(治疗前积分 - 治疗后积分)/治疗前积分×100% 2．疗效判定标准： 基愈：疗效指数≥90% 显效：疗效指数≥60%至<90% 进步：疗效指数≥30%至<60% 无效：疗效指数<30%或无变化或加重 基愈和显效合计为有效，椐此计算有效率。 预防医学

观察项目 中途退出病例的处理： 患者可能会在研究期间的任何时间和以任何理由退出研究。当出现中途退出的情况时，为了患者的利益，应对其进行全面复查，尽可能对其进行疗效和安全性评价。并记录患者退出研究的理由。 预防医学

Thank You